泊马度胺药理作用及临床应用

杨胜富　刘宇　龚汉明

[摘 要] 泊马度胺是一种沙利度胺类似物，可增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应、抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成、诱导肿瘤细胞凋亡，在各类恶性肿瘤、免疫性疾病的治疗中受到广泛关注。该药处于临床早期试验阶段，本文对其药理学机制、药代动力学及临床应用进行综述，以期对泊马度胺下一阶段试验的方向及临床应用提供参考。

[关键词] 泊马度胺；免疫调节剂；药理作用；临床应用

中图分类号：R614 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2016）02-011-04

DOI：10.11876/mimt201602004

泊马度胺（Pomalidomide）是新上市的第三代免疫调节剂（Immuno-modulatory drug，IMiD），由美国Celgene公司研发制成，是在第一代IMiD沙利度胺化学结构基础上修饰合成的药物，较一代、二代IMiD而言，泊马度胺相对药理更强、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗肿瘤、抗炎症反应效果已在多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）前期临床研究中得到广泛认可[1]，且美国食品和药物管理局（FDA）已于2013年2月批准泊马度胺用于已接受两种及以上药物治疗后疾病仍处于进展状态MM患者临床治疗。近年来，有学者发现，泊马度胺在骨髓纤维化（Myelofibrosis，MF）、免疫球蛋白轻链型淀粉样变性（Immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL）、小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）以及其他晚期实体瘤治疗中亦具有一定效果[2]。本文综述泊马度胺药理作用及临床应用。

1 泊马度胺药理作用

1.1 药理学作用

泊马度胺分子式为C13H11N3O4，相对分子质量为273.24441，其化学结构式见图1。

Leleu等[3]发现，泊马度胺可在阻碍MM细胞与基质细胞黏附介导微环境相互作用同时，直接下调MM细胞关键功能，发挥抗骨髓瘤效应，还可通过减少TNF-α、IL-6、IL-8、VEGF表达水平，降低靶细胞存活率。沈静等[4]发现，MM患者处于明显免疫监视和免疫反应缺陷状态，而意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）进展至MM便与这一状态有关：转化浆细胞可逃避CD8+T细胞识别，损伤抗原递呈过程。体外研究结果表明，泊马度胺可支架刺激T细胞，诱导以干扰素-γ（IFN-γ）、IL-2为代表Th1型细胞因子分泌，促进肿瘤特异性Th1型反应发生与持续[5]。此外，亦有学者将泊马度胺用于人脐动脉移植内皮细胞芽形成抑制实验，发现泊马度胺较来那度胺效果更佳，且缺氧状态下仅对内皮细胞缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达产生抑制，不影响HIF-2α表达。在此基础上，泊马度胺上调抑癌基因p21（WAF-1）表达、调节CRNB基因活性作用，也在诱导MM细胞周期静止、降低MM细胞对IMiD耐药性方面发挥了一定作用[6]。

1.2 药代动力学

Shah等[7]以2 mg/d泊马度胺应用于8例健康男性受试者，试验结果表明，73%泊马度胺经尿液排泄，15%经粪便排泄，其最大血药浓度为13 ng/mL，药物浓度-时间曲线下面积（AUC）为189ng·h/mL，达峰时间为3.0 h，终末半衰期分别仅为8.9 h、11.2 h，故可在机体循环中迅速得到清除，同时，该药血浆蛋白结合率处于12%～44%范围内，无浓度依赖。另一项研究表明，泊马度胺在机体循环中母体化合物成分占70%以上，且排泄前，药物43%经过细胞色素P450介导羟化、糖脂化，25%被戊二酰亚胺循环水解，其代谢、水解产物生物利用度仅为母体药物1/26[8]。上述研究表明，口服泊马度胺有着良好吸收度，在机体循环主要过程中以母体化合物形式为主，其代谢产物可通过尿液大量排出。

2 泊马度胺临床应用

2.1 治疗恶性肿瘤

2.1.1 复发/难治性多发性骨髓瘤 一项I期临床研究分别以1、3、4、5 mg/d泊马度胺口服治疗38例复发/难治性多发性骨髓瘤（MM），持续4个周期（28 d×4），上述患者入组前接受过硼替佐米、雷利度胺等多种药物治疗，研究结果示，22例患者因疾病进展或轻微缓解需联合地塞米松治疗，16例患者获得轻微缓解或以上疗效，其部分缓解率、完全缓解率分别达到21.1%、2.6%，中位持续缓解时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）分别达到4.6个月、4.6个月、18.3个月[9]。Lopez-Girona等[10]以2 mg/d泊马度胺联合40 mg/周地塞米松口服治疗34例难治性MM患者，疾病总缓解率47.1%（16/34）。此外，亦有多个I期、II期临床试验表明，泊马度胺治疗复发/难治性MMO的RR率均在30%以上[11]。泊马度胺治疗复发/难治性MM与患者治疗史和难治水平均无明显关联，针对经过多种治疗仍可见疾病进展MM患者，应用泊马度胺联合地塞米松进行临床治疗不失为一种可靠补救方案。

有研究联合泊马度胺与强松治疗33例MM合并AL患者，结果显示16例患者获得血液学缓解，5例患者器官功能改善，其1年OS达到75.8%[12]。

2.1.2 骨髓纤维化 有学者以0.5 mg/d低剂量泊马度胺口服方案用于42例骨髓纤维化（MF）患者，结果表明，90%以上患者用药后可不依赖输血治疗，且有24%患者贫血状态改善，血小板数量增加者占半数以上，但JAK2V617F阴性患者口服泊马度胺则无明显获益[13]。一般而言，骨髓移植是治疗MF根本措施，面对骨髓移植源缺乏现状，JAK2V617F阳性患者给予泊马度胺口服治疗，有望在一定程度上延长其生存期，为其寻找到合适骨髓移植源提供希望。

2.1.3 骨髓增殖性肿瘤 Passamonti等[14]分别应用5 mg/d、4 mg/d泊马度胺口服治疗晚期MPN，所有患者均获得疾病稳定（SD），加用100 mg/m2依托泊苷、25 mg/m2顺铂化疗治疗后，患者中位持续缓解时间和OS被延长至12.4周、49.6周。

2.2 治疗免疫性疾病

2.2.1 红斑狼疮 Zeldis等[15]将泊马度胺用于18例常规方案效果不佳红斑狼疮患者临床治疗，治疗1年后，仅有1例治疗失败，其余17例患者中，11例完全缓解，4例部分缓解，2例SD。Richardson等[16]对65例红斑狼疮患者应用泊马度胺治疗，其中2例治疗失败，但24例患者停药后神经症状恢复，其中23例皮损复发。因此，泊马度胺能够在一定程度上控制红斑狼疮患者临床症状，但无法从根本上扭转其病机，对于该病复发率控制效果仍有待提升。

2.2.2 复发性口腔溃疡和白塞氏病 Gandhi等[17]报道，1例对秋水仙碱、硫唑嘌呤、环磷酰胺和甲强龙治疗均无明显效果反复肠穿孔白塞病患者，在口服泊马度胺2周后临床症状完全消失，且随访4个月未见复发。亦有学者将泊马度胺用于复发性口腔溃疡临床治疗，其用药顺序为秋水仙碱—氨苯砜—泊马度胺，治疗1个月后患者临床症状均完全消失[18]。需要注意是，上述研究病例数较少，存在个体差异，无法证实泊马度胺对复发性口腔溃疡和白塞氏病确切疗效，需多中心、大样本、前瞻性研究加以明确。

2.2.3 血清阴性脊柱关节病 一项开放性研究结果显示，13例血清阴性脊柱关节病患者在接受逐渐加量泊马度胺治疗后，临床总有效率超过80%，且不良反应多集中于轻度口干、便秘、头晕等，疗效及安全性均值得肯定[19]。此外，亦有学者应用泊马度胺治疗强直性脊柱炎，26例患者用药3～6个月后各项检查参数改善明显，且缓解率在20%以上[20]。

2.2.4 其他免疫性疾病 泊马度胺抗炎、抗血管机制决定其具有治疗增殖性滑膜炎可能性。Abdelrahman等[21]对13例类风湿性关节炎患者使用泊马度胺治疗6个月后，患者血色素水平均较治疗前明显改善，且7例获得缓解及以上疗效。亦有学者将泊马度胺用于成人Still病，全部患者治疗1个月后均达到症状缓解，TNF-α、CRP降至正常范围，且随访9个月均未见复发[22]。此外，鉴于泊马度胺还可抑制成纤维细胞生长因子和VEGF分泌，近年来亦有学者提出可将该药物用于肺纤维化和硬皮病临床治疗，但仍处于理论阶段[23]。可以发现，泊马度胺丰富药理作用使其在各类免疫性疾病治疗中均具有一定前景。

2.3 安全性及不良反应

泊马度胺毒性限制剂量为5 mg/d，最大耐受剂量为4 mg/d，总体耐受度良好。一项II期不良反应研究发现，泊马度胺常见不良反应（发生率>10%）主要包括全身性损害、血液和淋巴系统损害、胃肠道损害、感染、肌肉骨骼及结缔组织损害、呼吸系统损害、代谢和营养障碍、皮肤和皮下组织损害、神经系统损害、检查异常、精神障碍、泌尿系统损害等，但多集中于1～2级，一般行对症支持即可缓解[24]。也有研究发现，泊马度胺可导致4级短暂性脑缺血发作、5级败血症和中性粒细胞减少感染，但其发生率均不足5%，较一代、二代IMiD而言，安全性已有了较好保障[25]。

3 小结

作为新型IMiD，泊马度胺高效性、安全性显著优于前代IMiD，为恶性肿瘤、免疫性疾病患者临床治疗带来了新希望。临床推荐泊马度胺使用方案一般为2～4 mg/d口服，d1～d21，28d为1周期，根据患者病情变化及不良反应调整剂量及周期。但目前泊马度胺仍处于临床前期研究阶段，应用尚不广泛，这是进一步深入、全面了解其疗效、耐药性和安全性主要阻碍。期待更大规模临床研究，尤其是国内研究得以报道，从而全面评估泊马度胺疗效、安全性、临床受益率、不良反应。

参 考 文 献

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