脓毒症性急性肾损伤诊断和预后评估相关生物标志物的研究进展

赵晓东，刘红升

100048北京市，中国人民解放军总医院第一附属医院急救部



·论著·

脓毒症性急性肾损伤诊断和预后评估相关生物标志物的研究进展

赵晓东，刘红升

100048北京市，中国人民解放军总医院第一附属医院急救部

【摘要】急性肾损伤(AKI)是由多种病因导致并涉及多个临床学科的临床症候群。脓毒症致多脏器衰竭是引起AKI的重要原因之一，同时AKI也导致脓毒症患者病死率显著增加，究其原因是临床对AKI干预措施的滞后。通过相关生物标志物早期诊断脓毒症性AKI(SIAKI)，并及时完成预后评估是改善患者预后的关键。随着对SIAKI发生机制的不断深入，多种新的生物标志物不断发现，其在AKI发生及发展中的作用及对治疗、预后的指导价值逐渐阐明。本文对SIAKI的发生机制进行了探讨，并介绍了对SIAKI早期诊断和预后评估具有潜在价值的生物标志物。

【关键词】脓毒症；急性肾损伤；生物标记；早期诊断；预后；综述

赵晓东，刘红升.脓毒症性急性肾损伤诊断和预后评估相关生物标志物的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(8)：882-885.[www.chinagp.net]

Zhao XD,Liu HS.Research progress of the relevant biomarkers in the diagnosis and prognosis evaluation of sepsis-induced acute kidney injury[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：882-885.

脓毒症约占ICU患者的40%，其病死率可高达25%～40%，主要死亡原因为严重脓毒症和脓毒性休克。脓毒症及脓毒性休克是造成重症患者急性肾损伤(AKI)最主要的原因，ICU中超过50%的AKI与脓毒症有关[1]。脓毒症性AKI(SIAKI)已成为医务工作者面临的重大医疗问题。近年来，随着分子生物学的发展，生物标志物广泛应用于临床评估疾病或损伤，具有独特的早期预警优势，对临床救治效率的提高具有重要意义。

1脓毒症与AKI

脓毒症指由于感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，其可导致严重脓毒症或脓毒性休克。然而SIRS的概念过于宽泛，缺乏特异性，有明显缺陷。2003—2011年，脓毒症诊断率提高170%，而同期肺炎诊断率下降22%，据此有学者认为并非所有诊断为脓毒症的患者均为脓毒症，其中16名来自美、欧、澳3地的顶尖学者组成的特别小组，以大数据分析为脓毒症患者的诊疗和管理提供参考，提出最新脓毒症3.0定义：指患者发生严重感染，这种感染可导致器官衰竭(OD)，而OD是导致脓毒症患者预后较差的重要因素，即机体对于感染的失控反应所导致可以威胁生命的OD。无论OD和感染孰先孰后，只要两者并存即可诊断为脓毒症[2-4]。AKI是由多种原因造成的肾功能急剧下降，影响多器官多系统的临床重症。流行病学资料显示，在ICU患者中，严重脓毒症和脓毒性休克是AKI发生的最主要原因，30%～50%的脓毒症患者发生AKI[5]。与此同时，更有研究表明，脓毒症发病率正以每年1.5%的速度增长，预计到2020年，全世界严重脓毒症患者将达到110万例，届时SIAKI患者预计达到45万例[6]。SIAKI发生后，又会促进和加重其他脏器的损伤，促进多器官功能障碍综合征(MODS)的进展，从而增加死亡风险[7]。

2SIAKI的发病机制及早期诊断

最新研究表明，SIAKI的发病机制比较复杂，是多因素共同作用的结果，涉及肾血流动力学变化、内毒素诱发的复杂炎症和免疫网络反应、内皮细胞功能障碍、肾小球内微血栓形成、肾小管细胞凋亡及坏死细胞碎片堵塞肾小管等诸多因素[8-11]。既往认为，SIAKI源自肾血流量减少是严重感染时肾损伤的核心机制，该结论正不断受到质疑，脓毒性休克引起的肾前性灌注不足致AKI的理论有待进一步商榷。有研究发现，猪脓毒症模型的AKI组和非AKI组循环肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平之间差异无统计学意义，因此炎性递质导致AKI的理论仍需要进一步研究[12]。细胞因子对肾脏实质细胞具有直接损伤作用，并通过促进其他炎性递质如活性氧等，引起血管的收缩、微血栓形成等加重SIAKI。SIAKI患者肾活检标本中发现了肾小管上皮细胞凋亡，使用脓毒症患者的血浆刺激体外培养的肾小管上皮细胞和足细胞可诱发凋亡；此外，肾小球血管内皮细胞凋亡、内皮细胞损伤后微血栓形成、肾小球滤过液返漏，提示凋亡可能是SIAKI的发病机制。

诊断SIAKI时，需同时满足脓毒症和AKI的诊断，并排除其他导致AKI的病因。脓毒症的诊断见上文，AKI的诊断则根据2012年3月改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)标准，其涵盖了血肌酐和尿量，并考虑了血肌酐的相对变化和绝对水平，一定程度上减少了因临床指标不足而贻误AKI诊断的发生，是迄今最新的诊断标准。KDIGO标准为：48 h内血肌酐水平升高≥0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/L)或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d之内；或持续6 h尿量<0.5 ml·kg-1·h-1[13]。与传统的急性肾衰竭定义相比，KDIGO标准把肾功能受损的诊断提前，从而有利于早期救治。需要强调的是，脓毒症与AKI具有双向作用，脓毒症导致AKI，反过来患有AKI的患者发生脓毒症的危险性同样会增加[13]。

3脓毒症与AKI标志物及其研究进展

最新脓毒症3.0诊疗和管理意见中明确，在严重脓毒症或脓毒性休克患者发病的最初6 h内，若及时诊断并努力控制血流动力学平衡，可明显降低患者死亡风险。在脓毒症发展的各个时相，特别是脓毒症早期，C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)可作为感染的有效参考指标[14]。CRP具有促炎与抗炎作用，能提高分叶核细胞吞噬细菌的能力，既可以消除病原体，又可抑制机体内皮细胞与白细胞的相互作用。在机体细菌感染或急性组织损伤后，可在血液中检出CRP，且随炎症因子水平的升高而升高，并与感染程度呈正相关，同时在感染得到有效控制后快速下降，因此CRP常规用于炎性疾病的诊断及治疗效果的监测。

PCT是降钙素的前体物质，健康成年人血清PCT<0.1 μg/L，而在病理状态下，肾脏、肾上腺、肝脏和脑等多个器官均可分泌产生PCT。与此同时，在内毒素刺激下，中性粒细胞也可能会产生和分泌大量PCT，在严重细菌感染时，PCT水平显著升高，而在非感染或真菌感染时升高不明显。因此PCT可作为严重细菌感染和由脓毒症所致脏器衰竭的生物标志物，PCT鉴别非感染性全身炎症反应综合征和细菌感染的灵敏度、特异度分别为88%、81%，均优于CRP[15]。心房尿钠肽(proANP)由心房位置分泌，可因心脏扩大重塑而分泌增加，已被作为充血性心力衰竭的标志物之一而应用于临床。proANP与脓毒症也存在相关性，相关动物研究显示，实验动物出现内毒素性休克时，体内proANP水平明显升高[16]。临床研究同样显示，脓毒症患者proANP水平明显升高，死亡患者在其入院首日proANP水平升高更为明显，由于proANP检测方法简便，且能反映不同的病理生理改变，有望成为早期诊断严重脓毒症的重要指标[17]。

SIAKI患者发病前期，临床若能得到及时预警而及时纠正SIAKI，可有效改善患者预后。但是目前，即使最新的诊断标准KDIGO，AKI也仍然是以血肌酐和尿量进行诊断及分级，而血肌酐和尿量作为AKI的诊断指标一直存在争议。实际上，血肌酐反映肾小球滤过功能，而非肾损伤，且肾功能下降至低于50%时，血肌酐水平才会发生变化。另外，血肌酐水平还受到非肾性因素的影响，如年龄、性别、种族、肌肉及营养状况等。此外，某些药物可影响肾小管分泌肌酐的功能，也会影响血肌酐水平。因此，根据血肌酐和尿量的变化来预警早期SIAKI可能会失去治疗先机。

近年基础医学、动物研究证实，多种新型肾损伤生物标志物对AKI的预警及临床预后预测均有重要意义。血清胱抑素C(Cys-C)是半胱氨酸蛋白酶的内源性抑制物，经肾小球滤过后，在近曲小管全部被重吸收。肾小球轻微病变时即可引起Cys-C水平升高，且不受饮食、炎症、肌肉量以及肿瘤的影响，可反映肾小球滤过膜通透性的早期变化。近曲小管损伤是最频繁的药源性损伤，AKI患者Cys-C水平升高较血肌酐提前1～2 d，Cys-C诊断药源性AKI的准确性较高，且检测方法简便，重复性好，部分医院已开展Cys-C的检测[18]。肾损伤分子1(KIM-1)是在近曲小管表达的I型跨膜糖蛋白，在正常肾组织和尿液中不表达，当肾组织损伤时，裂解释放在尿液中使其水平升高。KIM-1对缺血及肾毒性物质引起的AKI诊断灵敏度较高，且其水平升高明显早于其他传统生物标志物(如血肌酐、尿素氮)[19-20]。心脏手术并发AKI后数小时即可出现KIM-1水平升高，且不受慢性肾脏疾病和尿路感染的影响。由于其在肾小管损伤时升高明显，而在肾小球损伤时不表达，因此，尿KIM-1还可用于肾脏损伤病因学的鉴别诊断。其他可反映AKI的生物标志物包括尿微球蛋白、尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷、清蛋白等，但易受炎症状态、营养水平等混杂因素的影响[18]。

4代表性生物标志物在SIAKI早期诊断和预后的评估作用

AKI表现为肾小球滤过率突然并持续下降，导致含氮和非含氮代谢物蓄积。虽然脓毒症的治疗手段已取得长足进步，但其病死率仍较高。SIAKI的发生机制尚不完全清楚，但早期诊断并干预SIAKI是改善患者预后的关键，因此寻找可预警SIAKI发生的生物标志物至关重要。临床发现导致AKI的原因各不相同，与脓毒症未并发AKI相比，脓毒症并发AKI有独特的病理生理学机制。不同原因导致的AKI不仅在临床特征、对干预的反应及临床预后等方面存在差异，这种差异还表现在血液及尿液的生物标志物上。目前，对于判断不同病因导致的AKI，应选择哪些诊断标志物的相关研究也正在进行，通过大量的临床数据，现已陆续发现多个具有预测价值的生物标志物，如上文所述的Cys-C、KIM-1等，但对SIAKI早期诊断价值均不高。理想的SIAKI生物标志物应在脓毒症患者血清中表达，能够预测SIAKI的发生及其预后，可以定位损伤部位(肾小球、肾小管)，确定损伤类型，确定何时启动治疗干预措施。现已发现若干具有潜在临床价值的生物标志物，值得进一步研究和临床推广。

研究证实，中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(NGAL)、白介素18(IL-18)、肝脂肪酸结合蛋白(L-FABP)等AKI敏感标志物可能对早期诊断和预测SIAKI有重要意义，可提前预测AKI的发生并进行干预和治疗，减少SIAKI的发病率和病死率。NGAL为脂质运载蛋白超家族成员，在多种细胞中低表达，在泌尿系统中的表达也非常局限，主要在肾脏近曲小管上皮细胞表达。在肾缺血-再灌注损伤动物模型中，NGAL基因表达显著上调，缺血2 h后，尿标本中可以检测到NGAL，且其水平与缺血时间呈正相关[21]。近曲小管上皮细胞受到损伤时显著表达，提示NGAL与肾脏中肾小管关系密切，肾缺血或毒素急性损伤肾小管时，NGAL才发生高表达，目的是诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡，从而保护肾组织免受损伤，使肾脏功能得到恢复。2009年发表的一项Meta分析发现，NGAL对AKI的诊断比值比为18.6，曲线下面积为0.815，可作为诊断AKI的有效指标[22]。随着大量新的研究成果的发表，需要一个更新的系统回顾和荟萃分析来评价NGAL对SIAKI的诊断价值。IL-18为促炎细胞因子，肾缺血-再灌注诱导肾损伤后，通过半胱天冬氨酸蛋白酶1依赖性介导IL-18水平升高，参与炎症和免疫反应。临床研究发现，与非SIAKI患者比较，尿液中IL-18较高的SIAKI患者可提前24～48 h预测其临床肾功能恶化[23]。L-FABP属于FABP家族成员之一，在哺乳动物的肝脏和小肠中表达丰富，只有极少量表达于肾脏。生理状态下，肝脏来源的L-FABP释放入血循环，经肾小球滤过作用，在肾小管被重吸收。研究表明，SIAKI患者尿中L-FABP水平在短时间内显著升高，且SIAKI死亡患者L-FABP水平显著高于生存者，提示L-FABP对SIAKI的预后评估具有一定价值。日本已批准L-FABP用于指导临床干预AKI高危患者，对ICU患者的研究发现，尿L-FABP检测可预测1周内发生AKI的概率[24]。上述研究多基于缺血性或药物相关AKI模型，其在SIAKI中的早期诊断价值需要更多临床研究予以明确。

5展望

AKI是脓毒症患者病死率升高的重要原因，发现相关生物标志物有助于SIAKI的预测及治疗，改善患者预后。新的生物标志物在SIAKI早期诊断、预后监测等方面已成为研究热点，迫切需要大样本前瞻性研究来明确其诊断灵敏度、特异度。对合理、有效的生物标志物的研究与发现，将大大促进对SIAKI的早期诊断、合理监测和及时治疗[24]。

作者贡献：赵晓东对文章写作概要及成文的主线进行设计与安排，成文并对文章负责；刘红升进行资料收集整理、撰写论文。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Progress of the Relevant Biomarkers in the Diagnosis and Prognosis Evaluation of Sepsis-induced Acute Kidney Injury

ZHAOXiao-dong,LIUHong-sheng.

DepartmentofEmergency,theFirstAffiliatedHospitalofChinesePLAGeneralHospital,Beijing100048，China

【Abstract】Acute kidney injury (AKI) is a clinical syndrome induced by multiple causes and involving multiple clinical disciplines.Sepsis-induced multiple organ failure is one important reason for AKI,and AKI also greatly increases the mortality of sepsis patients for lag of clinical intervention measures on AKI. Early diagnosis of sepsis-induced AKI(SIAKI) by relevant biomarkers and timely prognosis evaluation are key to improve the outcome of patients.Since the research of the occurrence mechanism of SIAKI constantly goes deeper,increasingly more biomarkers have been found,and their effect on the occurrence and development of AKI and their guidance value for prognosis become clear.The paper studied the occurrence mechanism of SIAKI and introduced biomarkers that have potential value for the early diagnosis and prognosis evaluation of SIAKI.

【Key words】Sepsis;Acute kidney injury;Biomarkers;Early diagnosis;Prognosis;Review

(收稿日期：2016-01-25；修回日期：2016-02-17)

【中图分类号】R 631

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.004

通信作者：赵晓东，100048北京市，中国人民解放军总医院第一附属医院急救部；E-mail:zxd63715@126.com

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