血栓性血小板减少性紫癜的急诊诊治分析

黄文凤，许媛媛，吴春波，朱继红

100044北京市，北京大学人民医院急诊科(黄文凤，吴春波，朱继红)；北京市昌平区中医医院急诊科(许媛媛)



·论著·

血栓性血小板减少性紫癜的急诊诊治分析

黄文凤，许媛媛，吴春波，朱继红

100044北京市，北京大学人民医院急诊科(黄文凤，吴春波，朱继红)；北京市昌平区中医医院急诊科(许媛媛)

【摘要】血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是临床较为少见的血液系统急症，多系统受累，临床表现呈现多样化、复杂化，缺乏特异性的诊断标准。本文报道了21例TTP患者的临床表现、实验室检查结果、治疗及转归。21例均为获得性TTP，其中19例属特发性，首发症状涉及多个系统，三联症者19例(90.5%)，三联症伴肾功能损害者5例(23.8%)；10例中9例(90%)血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性降低；14例行血浆置换者11例(78.6%)缓解出院，7例未行血浆置换者只1例存活。急诊遇到Coombs试验阴性的溶血性贫血和血小板减少时，即应考虑TTP的可能，尤其是合并有神经精神症状者，ADAMTS13检测有助于诊断。早期诊断并尽早给予血浆置换治疗，是急诊TTP患者良好预后的保证。

【关键词】紫癜，血栓性血小板减少性；急救；ADAMTS13；Coombs试验；血浆置换

黄文凤，许媛媛，吴春波，等.血栓性血小板减少性紫癜的急诊诊治分析[J].中国全科医学，2016，19(8)：951-953，957.[www.chinagp.net]

Huang WF，Xu YY，Wu CB，et al.Analysis of the emergency treatment of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：951-953，957.

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)临床较为少见，呈现多系统受累，临床表现多样、复杂，缺乏特异性的诊断标准，是急诊工作的难点和挑战。现对2010—2015年北京大学人民医院急诊收治的21例TTP患者病历资料进行回顾性分析，总结其临床特征，以期提高TTP的急诊早期诊断、治疗，并改善预后。

1病例简介

1.1基本资料21例TTP患者中男11例，女10例；年龄30～72岁，平均年龄49岁。住院时间1～49 d，平均13.2 d。 患者无遗传性TTP，均为获得性TTP，其中19例为特发性，2例为继发性(药物诱发、病毒感染各1例)，6例抗核抗体(ANA)阳性。

1.2临床表现

1.2.1首发症状患者出现首发症状至就诊时间为0.5～30.0 d，平均6.3 d，其首发症状涉及多个系统，包括神经系统症状8例(头痛2例、意识障碍2例、抽搐2例、肢体偏瘫1例、失语1例)，出血6例(皮肤瘀点瘀斑4例、鼻出血1例、肉眼血尿1例)，浓茶尿3例，腹痛2例，发热1例，乏力1例。

1.2.2临床表现在整个病程中，18例(85.7%)出现发热，以中低度发热为主，最高体温37.3～39.8 ℃，平均38.3 ℃。17例(81.0%)有出血，出血症状相对较轻，以皮肤黏膜瘀斑瘀点多见，也可见鼻出血、黑便、眼底出血、肉眼血尿、深静脉置管渗血等。

19例(90.5%)出现神经精神症状，发生率高。18例(85.7%)出现神经症状，其中意识障碍14例，昏迷8例，头痛8例，抽搐6例，肢体偏瘫3例，失语3例，头晕2例，反应迟钝1例。8例(36.4%)患者出现精神症状，表现为言语错乱、人格异常、躁动不安、幻觉等。17例进行颅脑影像学检查，9例发现低密度缺血灶，除6例基底核区受累外，还有额叶(2例)、小脑(2例)受累，1例合并右侧顶、枕、颞叶的大面积脑梗死。

7例(33.3%)出现肌酐升高(107～225 μmol/L，平均135 μmol/L)，无一例需肾脏替代治疗。镜下血尿21例，蛋白尿17例。三联症(血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经精神症状)者19例(90.5%)，三联症伴有肾脏损害者5例(23.8%)。21例TTP患者主要临床表现见表1。

表1　本组TTP患者主要临床表现

1.3常规实验室检查21例TTP患者就诊时常规实验室检查结果见表2，表现为血小板计数减少、贫血，以及网织红细胞百分比、乳酸脱氢酶及总胆红素水平升高，以间接胆红素升高为主。凝血功能检查中，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平正常，而D-二聚体水平轻度升高。

表2　本组TTP患者就诊时常规实验室检查结果

1.4破碎红细胞患者均行外周血涂片镜检寻找破碎红细胞，20例(95.2%)可见破碎红细胞，其中16例破碎红细胞百分数为1.0%～21.4%，平均7.2%。7例患者行骨髓形态学检查，红系增生均活跃，红系比例为32%～64%，平均52%；成熟红细胞大小、形态不一，可见破碎红细胞、多种畸形红细胞。

1.5血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性测定10例患者采用荧光共振能量转移法(FRET)检测ADAMTS13活性，其中9例特发性TTP患者ADAMTS13活性降低(42～231 ng/ml，平均87 ng/ml)；1例继发性TTP患者ADAMTS13活性正常。采用该方法测定的正常人群ADAMTS13活性为(666±135)ng/ml。

1.6治疗和转归21例患者缓解出院12例(57.1%)，死亡8例(38.1%)，自动出院后失访1例。14例(66.7%)采取血浆置换者缓解出院11例(78.6%)，死亡2例(14.3%)，失访1例。7例(33.3%)未进行血浆置换者仅1例存活，死亡6例。

血浆置换者血浆置换次数为1～11次，平均4.3次，血浆置换频率平均为1.7 d/次，血浆置换量为1 800～3 000 ml/次，平均2 400 ml/次，含新鲜冰冻血浆800～3 000 ml/次。入急诊至首次血浆置换时间平均为3 d，10例患者在48 h内诊断并完成首次血浆置换。临床症状明显缓解者血浆置换次数为1～5次，平均2.5次。5例患者出现血浆置换不良反应，包括变态反应2例，置管感染1例，置管出血1例，肝素诱导血小板减少症1例，经积极处理后均好转。未行血浆置换且存活的1例患者仅间断输注血浆和甲强龙冲击治疗，在昏迷抽搐11 d后意识好转。

15例(71.4%)患者进行了血浆输注，其中6例单纯血浆输注。1例患者在血浆置换8次无效后使用利妥昔单抗，每次375 mg/m2，每周1次，共2次，最终治疗无效死亡。3例(14.3%)患者在治疗中输注血小板。本组TTP患者主要治疗方式见表3。

表3　本组TTP患者主要治疗方式

2讨论

TTP属血栓性微血管病，其病理特征是广泛微血管血栓形成和继发消耗性血小板减少。根据其病因和发病机制不同，TTP可分为遗传性和获得性，根据有无继发因素，后者可进一步分为特发性和继发性。常见的继发因素包括感染、药物、自身免疫性疾病、妊娠、恶性肿瘤和造血干细胞移植等[1]。本组21例TTP患者仅有2例属继发性，余均为特发性。本院同期其他科室收治TTP患者6例，均为继发性TTP，其原发疾病为系统性红斑狼疮2例，恶性肿瘤2例，造血干细胞移植后1例，产后1例。

近年来，对TTP的发病机制研究已经取得重大进展。1982年，Moake等[2]首先从TTP患者血浆中发现了超大分子量血管性血友病因子(UL-vWF)多聚体，推测该多聚体的出现可能与TTP的发生有关。随后的研究证实，TTP的发生与体内裂解vWF多聚体的金属蛋白酶ADAMTS13的缺陷有关[3]。ADAMTS13主要由血管内皮细胞合成，存在于正常血浆中，可裂解具有高凝血活性的UL-vWF多聚体，以阻止血小板自发性聚集和血小板血栓的形成。其活性降低见于两种情况，一是位于染色体9q34上编码ADAMTS13的基因突变，即遗传性TTP，二是机体产生了抗ADAMTS13的自身抗体或抑制物，即获得性TTP。本组10例患者检测了ADAMTS13活性，9例特发性TTP患者ADAMTS13活性均降低，1例继发性TTP患者ADAMTS13活性正常。ADAMTS13活性的检测不仅可支持临床诊断，还有助于评估TTP的复发风险[4]。

目前TTP的诊断仍主要依靠临床三联症或五联症来确定。本组多数患者(90.5%)有三联症，而仅1/4的患者出现三联症伴肾功能损害。因此，在急诊一旦遇有Coombs试验阴性的溶血性贫血和血小板减少，就应考虑到TTP的可能，而不应强求三联症或五联症(三联症伴肾功能损害及发热)的完全具备。

TTP患者除肾脏、中枢神经系统受累外，心脏、胃肠道受累亦常见。心脏受累可表现为胸痛、心力衰竭、低血压，50%的特发性TTP患者肌钙蛋白T水平升高[5]。肌钙蛋白升高提示预后不良，而冠状动脉堵塞则是TTP患者早期死亡的常见原因。胃肠道受累可出现腹痛，本组患者即有2例以腹痛为首发症状。

TTP的治疗仍以血浆置换为首选，其他治疗方式包括血浆输注、糖皮质激素、抗凝、抗血小板、免疫抑制剂、人免疫球蛋白等。采用血浆置换后，TTP的病死率已由原来的80%～90%降至10%～20%[6]。指南推荐血浆置换应每日一次，置换量从1.5个血浆容量开始，临床情况和实验室检查结果稳定后可降至1.0个血浆容量，置换液使用新鲜血浆，应持续至血小板上升至150×109/L以上后至少2 d[7]。相对于指南的推荐，本组TTP患者血浆置换次数、频率和置换量远远不足，但是存活率亦高达80%。其实，TTP达到缓解所需的血浆置换的持续时间和次数差异很大[8]。7例未做血浆置换者仅存活1例，其原因包括费用高3例，血浆缺乏2例，病情紧急在准备血浆置换过程中死亡2例。因此，笔者认为，在急诊TTP患者应尽早开始血浆置换以明显改善预后，不建议单纯血浆输注。

由于血浆置换治疗并不能减少机体产生抗ADAMTS13的自身抗体，因此对于特发性TTP应联合糖皮质激素以抑制自身抗体的生成，减少疾病的复发。已有研究证明，大剂量糖皮质激素冲击治疗可改善预后，而且不良反应少[9]。由于该治疗在急诊情况下及时可用，本组患者均使用了糖皮质激素，3/4的患者使用了冲击治疗。

对于难治性和复发性TTP患者可选用CD20单抗治疗，其机制在于抑制B淋巴细胞产生ADAMTS13抗体，增加ADAMTS13活性，降低复发的风险。用法375 mg/m2，1次/周，共4周。研究证明，将CD20单抗作为TTP一线治疗可使患者获益[10]。因此，对于伴有神经系统或心脏受累的患者，入院时即可考虑使用[7]。

急诊遇到血小板减少患者，不应盲目补充血小板，应首先除外TTP，避免输注后病情加重。为预防血栓形成，在血小板升至50×109/L以上时，可考虑开始抗凝和抗血小板治疗[7]。

总之，TTP属血液系统急症，急诊病例以特发性多见，起病急，病情重，首发症状多样。遇有Coombs试验阴性的溶血性贫血和血小板减少时应考虑TTP的可能，尤其是合并有神经精神症状者，ADAMTS13活性检测有助于诊断。早期诊断并尽早给予血浆置换治疗，是急诊TTP患者良好预后的保证。

作者贡献：黄文凤、吴春波进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；许媛媛进行资料收集和评估；朱继红进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]中华医学会血液学分会与止血学组.血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识(2012年版)[J].中国血液学杂志，2012，33(11)：983-984.

[2]Maoke JL，Rudy CK，Troll JH，et al.Unusually large plasma factorⅧ:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura[J].N Engl J Med，1982，307(23):1432-1435.

[3]Fujikawa K，Suzuki H，McMullen B，et al.Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of themetalloproteinase family[J].Blood，2001，98(6):1662-1666.

[4]Kremer JA，Vesely SK，Terrelld R，et al.Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood，2010，115(8):1500-1511.

[5]Hughes C，McEwan JR，Longair I，et al.Cardiac involvement in acute thrombotic thrombocytopenic purpura:association with troponin T and IgG antibodies to ADAMTS 13[J].J Thromb Haemost，2009，7(4)，529-536.

[6]Verbeke L，Delforge M，Dierickx D.Current insight into thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2010，21(1):3-10.

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[8]Coppo P，Wolf M，Veyradier A，et al.Prognostic value of inhibitory anti-ADAMTS13 antibodies in adult- acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Br J Haematol，2006，132(1):66-74.

[9]Balduini CL，Gugliotta L，Luppi M，et al.High versus standard dose methylprednisolone in the acute phase of idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura:a randomized study[J].Ann Hematol，2010，89(6):591-596.

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(本文编辑：吴立波)

Analysis of the Emergency Treatment of Patients With Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

HUANGWen-feng，XUYuan-yuan，WUChun-bo，etal.

DepartmentofEmergency，PekingUniversityPeople′sHospital，Beijing100044，China

【Abstract】Thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP) is a rare hematological emergency，which involves multiple systems，so clinical manifestations of TTP patients are diverse and complicated.Moreover，there is no specific criteria for the diagnosis of TTP.This paper reported the clinical manifestations，laboratory findings，management and outcomes of 21 patients with TTP.These patients all had acquired TTP，and 19 cases were idiopathic TTP.Initial symptoms involved various systems，with triad found in 19 cases(90.5%) and triad combined with renal function damage found in 5 cases(23.8%).ADAMTS13 activity was detected in 10 patients，of which 9 cases(90%) decreased.Of 14 cases with plasma exchange，11 cases(78.6%) had remission，but of 7 cases without plasma exchange，only one patient survived.In the case of patients with Coombs test negative hemolytic anemia and thrombocytopenia，the possibility of TTP should be considered，especially those patients with neuropsychiatric symptoms，and the detection of ADAMTS13 is helpful for diagnosis.Early diagnosis and early administration of plasma exchange are the guarantee for good prognosis in patients with TTP.

【Key words】Purpura，thrombotic thrombocytopenic；First aid；ADAMTS13；Coombs′ test；Plasma exchange

(收稿日期：2015-08-14；修回日期：2016-01-06)

【中图分类号】R 554.6

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.018

通信作者：吴春波，100044北京市，北京大学人民医院急诊科；E-mail：wuchunbowcb@163.com

·急诊急救·

【编者按】急诊患者发病突然、病情严重、预后较差，急诊救治是临床工作中的难点。本期介绍了血栓性血小板减少性紫癜的急诊诊断、治疗方法，以及急诊医生决策静脉溶栓治疗急性脑卒中的疗效和安全性，以期为急诊科医生提供借鉴。如果您具有丰富的急诊救治经验，对某些急诊疾病有自己独特的诊断方法，尽请告诉我们，让更多的人分享您的急救理念！欢迎登录本刊网站www.chinagp.net投稿。