高效杀菌剂嘧菌酯合成工艺优化研究

齐　翔，刘树明，张　乐

(邯郸学院，河北 邯郸 056000)



高效杀菌剂嘧菌酯合成工艺优化研究

齐翔，刘树明，张乐

(邯郸学院，河北 邯郸 056000)

[摘要]以3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮为原料，通过合成稳定的中间体3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯，成功地规避了传统工艺中稳定性较差的中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯，同时优化了各种反应条件(配比、温度、反应时间等因素)，简化了后处理过程，使嘧菌酯终端产品生产成本得以降低，并进行了初步的工业化中试生产。

[关键词]嘧菌酯；中间体；缩合反应；工艺优化

嘧菌酯(azoxystrobin)，化学名称为(E)2-{2-[6-(-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IUPAC)，是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，具备高效、广谱、低毒等特点，可用于茎叶喷雾、种子处理，也可进行土壤处理。它对几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类)病害，如白粉病、锈病、颖枯瘸、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性，且与目前已有杀菌剂无交互抗性。用于谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树及其他作物，对这些作物安全[1-3]，因此具有非常广泛的应用领域。

由于高效、广谱、低毒等特点，嘧菌酯成为近一时期竞相开发的热点，目前已经报道了多种合成路线[7-19]，其中工业化路线主要有两种[4-6]，这两种合成方法都必须经过中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯，该中间体稳定性差，导致最终产品收率较低成本较高，且产品含量不稳定。

本研究以3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮为原料，通过合成稳定中间体3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯，成功地规避了稳定性较差的中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯，使最终产品收率得到提升，产品成本下降。

采取的合成路线如下：

1实验部分

1.1仪器与试剂

仪器：SZB水环真空泵(扬子江泵业有限公司生产)，85-1磁力搅拌(上海梅颖浦仪器仪表制造公司生产)，HPLC岛律高效液相色谱仪。

试剂：3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮(含量95%，河北昊阳化工有限公司生产)，甲醇钠(自制)，4,6-二氯嘧啶(含量97%，河北昊阳化工有限公司生产)，水杨腈(含量97%，河北昊阳化工有限公司生产)，甲醇、硫酸氢钾，冰醋酸、碳酸氢钠、碳酸钾、硫酸钠、二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸异丙酯等，均为工业品。

1.2嘧菌酯的合成

1.2.13,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的合成

将1.1g(20mmol)甲醇钠溶于25mL甲醇，加入1g(5.7mmol)中间体3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮，冰水浴条件下搅拌反应1h。于-20℃用冰醋酸酸化，加水稀释，二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得红色液体，收率85%。

1.2.2(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的合成

取1.66g(4.7mmol)中间体3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯放入含10mL二甲基甲酰胺(DMF)的烧瓶中，加入0.18g(6mmol)碳酸钾，0.85g(5.7mmol)4.6-二氯嘧啶，在60℃下反应8h。冷却至室温后，用1.2-二氯乙烷溶解、过滤，滤液用水洗、无水硫酸钠干燥、脱溶。将油状物加入0.28g(2mmol)硫酸氢钾继续反应3h，在160℃/2.7kpa保持3h，冷却得粗品，重结晶得到产品，收率85.4%。

1.2.3嘧菌酯的合成

50mL三口烧瓶加入10mL DMF，1.6g(5mmol)中间体(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，1g(7.5mmol)碳酸钾、0.05g(0.3mmol)碘化亚铜与0.7g(6mmol)水杨腈，加热至120℃搅拌反应5h，过滤反应液，滤饼用DMF洗涤，滤液在65℃下减压蒸馏，得粗品。甲醇加热溶解，冷却得棕色晶体，过滤，石油醚洗涤，真空干燥得目标产物，熔点为：114～116℃，收率84.7%，含量97.8%。

2嘧菌酯的放大实验

2.150L玻璃反应釜放大实验

按照小试工艺比例，在50L玻璃反应釜中进行了中试实验，原料配比按比例提高，反应温度、反应时间等操作条件与小试工艺相同。实验结果表明，各步反应正常，嘧菌酯产率稍有提高。

2.2500L搪瓷反应釜试生产工艺

经过50L玻璃反应釜放大试验，操作条件得以进一步确定，利用协作企业现有生产线进行了500L搪瓷反应釜放大试验生产，并取得了成功，具体工艺如下。

2.2.13,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的生产

500L反应釜中，通过高位槽投入计量好的250L 5%的甲醇钠甲醇溶液，用冷冻盐水将反应釜内液体温度冷却至0℃左右，从反应釜人孔处投入10kg中间体3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮，控制温度-2℃，搅拌反应1h。用冷冻盐水将反应液温度降至-20℃，用冰醋酸酸化，酸化过程中温度不超过-15℃。通过高位槽投入100L水稀释后转移至萃取釜，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相转移至1000L水洗釜，用饱和碳酸钠水溶液50L洗涤，再用100L水洗涤3次后，从人孔加入20kg无水硫酸钠搅拌干燥2h。然后用离心过滤器过滤，滤液转移至1000L浓缩釜脱溶，得红色液体，收率86%，含水量小于0.01%。

2.2.2(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的生产

500L搪瓷反应釜中加入100L DMF，后将上述红色液体转移至该反应釜中，由人孔处加入1.8kg碳酸钾，并通过高位槽加入计量好的8.5kg 4,6-二氯嘧啶。用蒸汽将反应液加热至58℃-63℃反应8h后，用离心过滤器过滤，将滤液转移至500L搪瓷浓缩釜中减压蒸出DMF回收，残余物用150L二氯乙烷溶解后通过离心过滤器过滤后，将滤液转移至500L水洗釜，用等体积水洗涤3次后，投入10kg无水硫酸钠搅拌干燥2h后，用离心过滤器过滤，滤液转移至500L搪瓷浓缩釜中。

将上述产品转移至500L搪瓷真空反应釜中，密封反应釜，抽真空至2.5-3.0 kPa，从人孔处投入约2.5kg硫酸氢钾，用蒸汽将反应液加热至160℃反应3h，后卸掉真空，冷却至50℃以下，用85℃热水控温，逐量加入约10-20L二氯乙烷至残余物全部溶解，后用冷水冷却并缓慢搅拌，得结晶产品，收率84.7%，含量大于98%。

2.2.3嘧菌酯的生产

500L搪瓷反应釜中，加入100L DMF，16kg上述产品，10kg碳酸钾，0.5kg碘化亚铜和6kg水杨腈，蒸汽加热至120℃搅拌反应5h，离心过滤，滤饼用DMF洗涤，滤液转移至浓缩釜，在65℃下减压浓缩得粗品，逐步加入适量甲醇加热至残余物全部溶解，后用冷却水冷却结晶，离心过滤后，用石油醚洗涤2次，然后将产品放入托盘中，转移至真空干燥器中40-50℃干燥，得产品，收率85.3%，含量98.8%，含水量小于0.01%。

反应产物结构采用核磁共振鉴定，以氚代氯仿为溶剂，其氢谱(H1-NMR)数据如下：δ:3.61(3H, s, CH3), 3.75(3H, s, CH3), 6.56(1H, m, Ar-H), 7.21-7.43(6H, s, Py-H), 7.52(1H, s, CH), 7.68-7.72(2H, m, Ar-H), 8.39(1H, s, Py-H)。产物的化学位移数据与文献值相吻合，因此可以确定所得产物为目标产物嘧菌酯。

产物纯度使用液相色谱分析，采用外标曲线法测定。

3结果与分析

3.1反应时间，甲醇钠用量对3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的影响

考察了反应时间对3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的影响，实验结果见图1。

图1　反应时间对3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的影响Fig.1 Effect of reaction time on 3,3-dimethoxy-2-(2-hydroxyphenyl)propinate

图2　甲醇钠用量对3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的影响Fig.2　Effect of sodium methanol dosage on 3,3-dimethoxy -2-(2-hydroxyphenyl)propionate

由图1可以看出，3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的合成，反应时间较短，达到1.0h时反应基本达到平衡。图2可以看出，甲醇钠的用量对反应也有较大的影响，当甲醇钠和3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的物质的量比为3.5:1时，3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的收率较高，达到85%，继续提高甲醇钠的用量，收率稍微增加，故确定甲醇钠和3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的物质的量比为3.5:1，反应时间1.0h为宜。

3.2反应时间对(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的影响

在此反应中，反应时间是重要参数，直接影响到产物的收率，因此，考察了反应时间对(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的影响，结果见图3。

图3　反应时间对(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的影响Fig.2 Effect of reaction time on (E) -2-[2(6-chloro pyrimidine-4-oxygen)phenyl] -3-methoxy methyl propionate

由图3可以看出，随反应时间的增加，(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的收率也逐渐增加，直到8h左右反应达到平衡，再增加时间，收率几乎不再增加。因此，反应时间确定为8h为宜。

3.3物料比、反应温度对嘧菌酯的影响

在最后的嘧菌酯合成的反应中，投料比和反应温度是重要参数，直接影响嘧菌酯的收率，因此考察了(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯与水杨腈的物料比和反应温度，实验结果如表1和图4所示。

表1物料比对嘧菌酯收率的影响

Tab.1 Effect of material ratio on theyield of azoxystrobin

物料摩尔比嘧菌酯收率(%)1:1.080.21:1.182.41:1.284.71:1.385.1

图4　反应温度对嘧菌酯的影响Fig.4 Effect of reaction temperature on azoxystrobin

由表1和图4中的实验结果可以看出，(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯与水杨腈的物料比增加，嘧菌酯收率逐渐上升；当(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯：水杨腈的物料比为1:1.2时，收率达到最高值，再提高配比，对反应物收率的提高极其有限，因此，确定物料配比为1:1.2。由图4可以看出，反应温度上升，收率增加较快，在120℃达到最大值，超过120℃后，副反应增多，收率下降。因此，在嘧菌酯的最后合成阶段，(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯与水杨腈的投料比为1:1.2，反应温度120℃为宜。

4结论

(1)自制3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮，甲醇钠，4,6-二氯嘧啶，水杨腈，降低了生产成本，所有原料不涉及高危剧毒品，工艺稳定可靠、技术成熟、可操作性较强，成功地规避了稳定性较差的中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯，并将该项技术应用于工业化生产，收率达到85%，超过国内报道的水平，规模产品质量可达98.8%。

(2)采用冰醋酸为催化剂酸化合成3,3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯，收率在85%，通过小试工艺以及500L搪瓷反应釜的试验结果及液相色谱的分析结果可见，最终产品嘧菌酯的收率85%，含量98.8%，含水量小于0.01%。

(3)通过调整各种反应条件(配比、温度、反应时间等因素)，同时简化后处理过程，最后直接进行缩合反应，合成出嘧菌酯终端产品，成功地规避了稳定性较差的中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯，设计出一种绕过此中间体的合成路线，达到减少副反应、提高反应产率、降低生产成本的目的。

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[责任编辑：江雪]

Process Optimization on the Synthesis of the Efficient Bactericide Azoxystrobin

QI Xiang, LIU Shu-ming, ZHANG Le

(Handan University, Handan 056000,China)

Abstract:In this paper, Azoxystrobin is synthesized by 3- (α- methoxy) methylene-benzofuran -2 (3H)-one, through synthesized the 3,3- dimethoxy-2- (2- hydroxyphenyl) propionate. The route successfully circumvents the poor stability of intermediate (E) -3- methoxy-2- (2-hydroxyphenyl)- acrylate. Meanwhile, optimize the reaction conditions (the factor of ratio, temperature, reaction time, etc.) and simplify the post-treatment process. Finally, It carries out preliminary commercial process and the cost of azoxystrobin is successfully reduced.

Key words:Azoxystrobin; Intermediate; Condensation reaction; Process optimization

[收稿日期]2016-02-22

[基金项目]邯郸市科技支撑资助项目，中低毒高效杀虫剂嘧菌酯工艺优化(编号：1322104078)。

[作者简介]齐翔(1985—)，女，河南安阳人，讲师，主要从事有机产品研发工作。

[中图分类号]TQ455.4

[文献标志码]A

[文章编号]1671-5330(2016)02-0030-05