大剂量阿片耐受癌痛患者住院期间爆发痛的分析及药物处理

魏芬芬，何　倩

(安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心，安徽 合肥　230601)

大剂量阿片耐受癌痛患者住院期间爆发痛的分析及药物处理

魏芬芬，何倩

(安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心，安徽 合肥230601)

摘要：目的分析大剂量阿片耐受的癌症患者爆发痛发生情况及治疗选择和疗效。方法32例住院恶性肿瘤患者，满足奥施康定(或等效剂量的其他阿片类止痛药物如芬太尼透皮贴剂或美施康定)剂量达150 mg·d-1以上，基础疼痛控制满意后，采用NRS疼痛模拟评分法观察每日爆发痛发生情况，并对中重度爆发痛患者采用吗啡10 mg肌肉注射方法止痛，15～30 min后再次应用NRS疼痛模拟评分法评估止痛效果。结果32例患者的基础阿片类镇痛药物包括奥施康定、美施康定以及芬太尼透皮贴剂，等效剂量为奥施康定(230±96)mg·d-1(160～540 mg·d-1)。总观察日为560 d，所有患者在观察期间均有爆发痛出现，共发生爆发痛495次。24 h无爆发痛者有220 d，24 h爆发痛1次者有209 d，2次者107 d，3次者24 d，4次及以上者0 d。2次爆发痛最短间隔为70 min，最长间隔为113 h。爆发痛的NRS评分为(5.9±1.1)分，其中轻度疼痛25次(5.1%)，中度疼痛367次(74.1%)，重度疼痛103次(20.8%)。采用吗啡10 mg肌肉注射处理爆发痛共446次，处理前NRS评分(5.9±1.1)分，处理后15～30 min再评分为(2.4±0.7)分(P<0.05)。结论应用大剂量阿片类止痛药的癌性疼痛患者，仍然有爆发痛发生，爆发痛次数主要为每天2次，未见4次及以上者。爆发痛疼痛程度以中重度为主。采用吗啡10 mg肌肉注射能有效缓解大剂量阿片类止痛药耐受的癌痛患者爆发痛。

关键词：爆发性疼痛；吗啡；药物耐受性；肿瘤

阿片类控缓释制剂在临床的应用，成为癌性疼痛患者止痛治疗的重要手段[1]。通过WHO三阶梯止痛原则，多数患者的基础疼痛可以得到控制，但爆发痛仍是临床医生感到非常棘手的问题。爆发痛的治疗主要包括非药物治疗和药物治疗两方面，目的是短时间内降低爆发痛的强度，减少爆发痛的发作次数，最终提高癌痛患者的生活质量。《NCCN成人癌痛指南》[2]建议，应用每日基础止痛药物总量的10%～15%的即释阿片类药物治疗爆发痛。若每天爆发痛的发作次数超过4次，则上调基础止痛药物用量。阿片类止痛药物无天花板效应，对于重度的难治的疼痛，常需应用大剂量阿片类控缓释制剂进行止痛处理。大剂量定义为每日奥施康定(或等效剂量的其他阿片类止痛药物如芬太尼透皮贴剂或美施康定)剂量达150mg·d-1以上者。这类患者的爆发痛发生情况如何，以及常用的即释阿片类药物处理爆发痛的效果如何，我们进行了以下回顾性分析。

1资料与方法

1.1一般资料回顾性分析安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心2010年6月至2015年6月收治的32例应用大剂量控缓释阿片类止痛药物的癌症患者，即满足基础止痛药物为奥施康定(或等效剂量的其他阿片类止痛药物如芬太尼透皮贴剂或美施康定)剂量达150mg·d-1以上。对满足条件的患者，观察其住院期间爆发痛发生情况及处理效果。所有纳入的患者中，男性22例，女性10例，平均年龄(45.5±13.5)岁。鼻咽癌5例，胃癌9例，肺癌5例，结肠癌4例，多发性骨髓瘤4例，食管癌3例，宫颈癌2例。其中29例肿瘤分期均为Ⅳ期，3例多发性骨髓瘤分期为Ⅲ期。观察期开始患者的KPS评分50分9例，60分6例，70分8例，80分9例。有9例患者在住院期间死亡。

1.2疼痛治疗及评效方法观察期内所有患者出现爆发痛时，采用NRS数字模拟评分法评估爆发痛程度。对出现中度及以上爆发痛的患者，采用即释吗啡针10mg肌肉注射的方法缓解疼痛。给药15～30min后，对接受肌注吗啡处理的患者进行疼痛再评估并决定是否需要再治疗。对24h爆发痛≥4次的患者，增加24h基础止痛药物剂量。

1.3统计学方法采用回顾性调查方法，查阅住院癌痛患者病历，对满足入选条件的患者进行资料收集。所得数据使用SPSS19.0进行统计学分析，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1大剂量阿片耐受的癌痛患者爆发痛发生情况32例入组患者的阿片类基础镇痛药物包括奥施康定、美施康定以及芬太尼透皮贴剂，等效剂量为奥施康定(230±96)mg·d-1(160～540mg·d-1)。观察期入组患者的总住院日为560d，所有患者在观察期间均有爆发痛出现，共发生爆发痛495次。以24h为一个观察周期，24h无爆发痛者有220d，24h爆发痛1次者有209d，2次者107d，3次者24d，4次及以上者0d。2次爆发痛最短间隔为70min，最长间隔为113h，见表1。

2.2大剂量阿片耐受的癌痛患者爆发痛程度分析记录到的爆发痛的NRS评分达(5.9±1.1)分。以1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛来划分，轻度疼痛25次(5.1%)，中度疼痛367次(74.1%)，重度疼痛103次(20.8%)。见表2。

表1　32例大剂量阿片耐受患者住院期间爆发痛发生频次

表2　32例大剂量阿片耐受患者住院期间爆发痛程度

2.3吗啡10mg肌肉注射处理爆发痛的效果除去轻度疼痛无需处理，以及部分骨痛患者间断采用非甾体类止痛药物止痛外，即释吗啡针10mg肌肉注射处理爆发痛共446次。处理前NRS评分(5.9±1.1)分，处理后15～30min再评分为(2.4±0.7)分，处理前后差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

爆发痛最早由Portenoy等[3]于1990年首先提出，即阿片类药物治疗疼痛稳定的基础上，癌症患者疼痛的短暂加重。此后世界各地的各个医学协会、组织对其定义、特征有不同程度的补充。目前普遍认为，爆发痛符合和具有以下特征[4]：(1)患者存在基础疼痛；(2)基础疼痛被充分控制(疼痛强度分级为无或轻度，而不是中度和重度)；(3)在此基础上存在短暂疼痛加重的现象。爆发痛分为触发痛和自发痛两种[5]：触发痛常由意志或非意志的活动引发，前者如咳嗽、翻身、行走等，后者如肠道、膀胱的痉挛等；而自发痛常缺乏可知的诱发因素，随机发生，不可预测。通过减少活动、治疗患者伴有的咳嗽或便秘等，能够有效避免患者的触发痛。自发痛则突然出现、不可预测和避免。

爆发痛在癌痛患者中普遍存在，也给疼痛控制目标带来挑战。2011年北欧四国一项多中心研究[6]以发放问卷的方式调查了320名癌痛患者爆发痛的发生情况，所有患者均来自姑息治疗中心或疼痛治疗中心。其中83%的患者存在爆发痛，44%为偶发性爆发痛，39%为自发性爆发痛，17%的患者2种疼痛都存在。平均每24h出现3次爆发痛，最长爆发痛间隔为2次/周，最短间隔为每天24次。按爆发痛程度划分，3%的患者为轻度，37%为中度，60%为重度。本研究的观察对象为接受大剂量阿片类止痛药物耐受的III至IV期癌症住院患者，且1/3为临终前患者，在基础疼痛得到良好控制的情况下，所有患者均有爆发痛的发生，但爆发痛的发生频率低于北欧的研究，爆发痛程度也以中度为主，爆发痛最长间隔时间较北欧研究短，但最短间隔时间相仿。

爆发痛的特点为疼痛强烈、不经治疗平均持续60min后能自行减轻[6]。故针对爆发痛的药物需要具备起效快、药效强、代谢快、副作用小的特点。目前，多个国家和地区都采用即释阿片类药物来处理爆发痛[7-8]，其中即释吗啡片剂或针剂为最常用的药物。口服给药是癌性爆发痛最常用的给药途径，也是WHO推荐的给药途径。但由于其起效时间慢(通常需要30min)和作用时间较长的特点[9]，不适合典型爆发痛的临床特征。故本研究中采用肌肉注射吗啡方法治疗爆发痛。近年来，芬太尼的各种制剂如芬太尼透黏膜口含剂(oraltransmucosalfentanylcitrate，OTFC)、芬太尼口腔泡腾片(fentanylbuccaltablet，FBT)、芬太尼舌下含片(sublingualfentanylcitrate，SLF)和芬太尼鼻喷雾剂(intranasalfentanylspray，INFS)等在国外应用较为广泛[9-10]。

各组织、指南多将前24h服用的基础阿片类药物10%-15%的比例确定为爆发痛的即释阿片药物治疗剂量[1,11]，但这一剂量缺乏详细的循证医学证据。Hagen等[12]的研究中发现，188例患者用于爆发痛的解救剂量为整天基础性镇痛药量的1%至72%，平均剂量为12%。且有效解救剂量似乎与治疗基础性疼痛的24h给药量无关。上述北欧四国的研究中[6]，吗啡处理爆发痛的剂量为24h基础吗啡剂量的1/32～1/2，平均为1/6；奥施康定处理爆发痛的剂量为24h基础奥施康定用量的1/18～1/2，平均为1/8。76%的患者爆发痛干预效果好，12%有时能控制，12%不能控制。本研究中，所有患者基础止痛药物包括奥施康定、芬太尼透皮贴剂以及美施康定，治疗爆发痛的吗啡剂量为前24h基础止痛药等效剂量的1/54～1/16，平均为1/21，较推荐剂量及前述几项研究的剂量均小，也能获得较满意的止痛效果。是否提示应用大剂量阿片类药物止痛时，处理爆发痛的吗啡用量可以从较小的剂量比例开始，个体化选择治疗剂量。

参考文献

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[2]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,AdultCancerPain.Version2.2015.Availableat:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pain.pdf.

[3]PortenoyR,HagenN.Breakthroughpain:definition,prevalenceandcharacteristics[J].Pain,1990,41(3):273-281.

[4]MercadanteS.Breakthroughpainincancerpatients:prevalence,mechanismsandtreatmentoptions[J].CurrOpinAnaesthesiol,2015,28(5):559-564.

[5]廖亚勇，陈耀成，陈素红，等.癌症爆发痛治疗进展[J].中国现代医生，2013，51(4)：15-19.

[6]DaviesA,ZeppetellaG,AndersenS,etal.Multi-centreEuropeanstudyofbreakthroughcancerpain:paincharacteristicsandpatientperceptionsofcurrentandpotentialmanagementstrategies[J].EurJPain,2011,15(7):756-763.

[7]ZeppetellaG.Evidence-basedteatmentofcancer-relatedbreakthroughpainwithopioids[J].NatlComprCancNetw,2013,11 (1):S37-S43.

[8]ShimoyamaN,GomyoI,TeramotoO,etal.Efficacyandsafetyofsublingualfentanylorallydisintegratingtabletatdosesdeterminedfromoralmorphinerescuedosesinthetreatmentofbreakthroughcancerpain[J].JpnJClinOncol,2015,45(2):189-196.

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[10] 刘小军,赵达.癌性爆发痛的评估与处理[J].中国疼痛医学杂志,2014,20(4):263-266.

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[12]HagenN,FisherK,VictorinoC,etal.Atitrationstrategyisneededtomanagebreakthroughcancerpaineffectively:observationsfromdatapooledfromthreeclinicaltrials[J].PalliatMed,2007,10(1):47-55.

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.058

(收稿日期：2016-02-14，修回日期：2016-03-23)