新型吡啶衍生物的合成

王立升, 张　森, 刘华文, 李　东, 刘　旭

(1. 广西大学 化学化工学院，广西 南宁　530004； 2. 广西中医药大学 药学院，广西 南宁　530001)



·研究论文·

新型吡啶衍生物的合成

王立升1,2*, 张森1,2, 刘华文1, 李东1, 刘旭1

(1. 广西大学 化学化工学院，广西 南宁530004； 2. 广西中医药大学 药学院，广西 南宁530001)

摘要：以2-甲基吡啶为原料，经氧化、硝化、还原反应合成了重要中间体4-氨基-2-甲基吡啶(3)； 3分别经1,4-加成反应、Heck反应及取代反应合成了11个吡啶类化合物(4～14)，其中5, 6和8～14为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR， MS和HR-MS进行表征。

关键词：2-甲基吡啶; 4-氨基-2-甲基吡啶; 吡啶衍生物; 合成

吡啶衍生物广泛应用于农药、医药、天然产物的合成中，如抗生素头孢立新、抗溃疡药奥美拉唑、降压药吡那地尔等[1,8]。吡啶环与苯环是生物电子等排体，吡啶环取代苯环时化合物的活性得到明显提高，毒性大幅下降[9]。该类含氮杂环类化合物的应用范围广泛，在国内外受到学者们的普遍关注，其工业化生产和科研发展速度迅猛。

在天然产物合成过程中，吡啶衍生物是含氮生物活性分子普遍潜在的基本单元。生物碱中多含有饱和六元氮杂环结构，如哌啶、吲哚里西啶及喹诺里西啶，可以通过吡啶衍生物巧妙地构建这类骨架单元[10]，这对于喹诺哩西啶类等含氮生物碱的合成具有重要的意义。

本文以2-甲基吡啶(1)为原料，经氧化、硝化及还原反应合成了重要中间体——4-氨基-2-甲基吡啶(3)； 3分别经1,4-加成反应、Heck反应及取代反应合成了11个吡啶类化合物(4～14, Scheme 1)，其中有9个化合物为新化合物(5～6和8～14)，其结构经1H NMR，13C NMR， MS和HR-MS表征。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

SGWX-4型显微熔点仪；Bruker 600MHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；LC-MS Thermo LCQ-fleet型液质联用仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 4-硝基-2-甲基吡啶氮氧化物(2)的合成

在反应瓶中依次加入1 4.00 g(0.043 mol)和冰醋酸20 mL，搅拌下升温至80 ℃，缓慢滴加30%H2O28 mL，滴毕，于80 ℃反应3 h；滴加H2O24 mL，滴毕，反应9 h。冷却至室温，加水10 mL，用20%NaOH溶液调至pH 10，减压蒸除水/冰醋酸混合溶液得黄色油状液体。冷却至约0 ℃，加0 ℃的浓硫酸4 mL溶解，缓慢滴加33 mL混酸[V(浓硝酸)/V(浓硫酸)=1.5/1]，滴毕，缓慢升温至100 ℃(有红棕色气体生成)，反应3.5 h。冷却至室温，加入适量冰水，用40%NaOH溶液调至pH 7～8，过滤，滤液用氯仿萃取，合并萃取液，减压浓缩后，合并滤饼和残余物，用甲醇/丙酮重结晶得黄色针状固体2 6.09 g，产率92%， m.p.153.5～154 ℃;1H NMRδ: 8.29(d,J=6.3 Hz, 1H), 7.98(d,J=2.3 Hz, 1H), 7.26(dd,J=6.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 2.25(s, 3H); MS(ESI)m/z: 155{[M+H]+}。

(2) 3的合成

在反应瓶中依次加入2 3.00 g和冰醋酸50 mL，搅拌下加入铁粉8.00 g，回流(100 ℃)反应2 h。降温至80 ℃，用大量硅藻土趁热过滤，滤饼用热冰醋酸多次洗涤，合并滤液，浓缩至30 mL，用40%NaOH调至pH 10～11，用氯仿萃取，合并萃取液，减压蒸除溶剂得淡黄色固体3 1.60 g，产率76%, m.p.94. 2～95.6 ℃;1H NMRδ: 8.07(d,J=5.7 Hz, 1H), 6.38(d,J=2.3 Hz, 1H), 6.34(dd,J=5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 2.39(s, 3H); MS(ESI)m/z: 109{[M+H]+}。

(3) 4-氨基-2甲基吡啶氮氧化物(4)的合成[3]

在反应瓶中依次加入无水乙醇70 mL和2 2.00 g，搅拌使其溶解；加入5%Pd/C 0.4 g(10%)，氮气保护下于90 ℃反应1 h；滴加85wt%水合肼5.4 mL，滴毕，反应3 h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得灰色固体，用乙醚洗涤得粉红色固体4 1.34 g，产率83%， m.p.117～119.3 ℃;1H NMRδ: 7.84(d,J=5.6 Hz, 1H), 6.31(d,J=2.2 Hz, 1H), 6.28(dd,J=5.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 2.22(s, 3H); MS(ESI)m/z: 125{[M+H]+}。

(4) 4-[N,N-二(2-氰乙基)氨基]-2-甲基吡啶(5)的合成[5]

在反应瓶中依次加入3 2.00 g(0.019 mol)，丙烯腈13 mL(0.199 mol)和对二苯酚1.2 mg，搅拌下回流(78 ℃)反应2 h(TLC监测)。减压浓缩得油状物，经快速硅胶柱层析 [洗脱剂：V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇) ∶V(氨水)=125 ∶10 ∶2]纯化得白色固体5 3.37 g，产率85%, m.p.203.3～207.1 ℃;1H NMRδ: 8.27(d,J=5.9 Hz, 1H), 6.39(d,J=2.6 Hz, 1H), 6.36(dd,J=6.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.84(t,J=6.6 Hz, 4H), 2.69(t,J=6.5 Hz, 4H), 2.52(s, 3H);13C NMRδ: 159.74, 150.68, 150.26, 117.55, 105.92, 104.42, 46.79, 24.89, 16.14; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N4{[M+H]+}215.266 5, found 215.266 9。

(5) 3,3′-((2-甲基-吡啶-4-氨基)二丙酸)-二甲酯(6)合成

在反应瓶中依次加入3 0.5 g(4.6 mmol)与丙烯酸甲酯6.94 mL(0.076 mol)，回流(90 ℃)24 h。减压浓缩除去丙烯酸甲酯，经硅胶柱层析纯化[洗脱剂:V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇) ∶V(氨水)=200 ∶10 ∶3]得淡黄色固体6 0.67 g, 产率53%, m.p.119.1～120.4 ℃;1H NMRδ: 8.04(d,J=6.0 Hz， 1H)， 6.29(d，J=2.6 Hz， 1H)， 6.27(dd,J=6.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.61(s, 6H), 3.63(t,J=7.24 Hz, 4H), 2.52(t,J=7.2 Hz, 4H), 2.35(s, 3H);13C NMRδ: 171.91, 158.71, 152.04, 149.52, 105.63, 104.31, 51.84, 45.79, 31.90, 24.75; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H20N2O4{[M+H]+}281.319 7, found 281.319 2。

(6) 3,5-二溴-4氨基-2-甲基吡啶(7)的合成[4]

将3 2.16 g(20 mmol)溶于乙腈60 mL，搅拌下依次加入0.2%偶氮二异丁腈0.004 g和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)7.12 g(2 mmol)，于室温反应至终点(TLC监测)。减压蒸除乙腈得油状物，经快速硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙醚) ∶V(石油醚)=10 ∶1]纯化，用丙酮/乙醚重结晶得白色针状固体7 5.05 g，产率95%, m.p.93.3～94.6 ℃;1H NMRδ: 8.22(s, 1H), 5.10(s, 2H), 2.58(s, 3H); MS(ESI)m/z: 266{[M+H]+}。

(7) 3′-[3-溴-4氨基-2甲基吡啶基]-丙烯酸甲酯(8)的合成[6]

在100 mL密封试管中依次加入丙烯酸甲酯0.9 mL(1.25 mmol)，三乙胺1.83 mL和无水DMF 12 mL，氮气鼓泡5 min，依次加入7 1.06 g(4 mmol)， Pd(OAc)28.9 mg(2 mol%)和P(o-tolyl)336.48 mg(3 mol%)，密封试管，置换氮气数次，氮气保护下于140 ℃反应48 h。加水20 mL稀释，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，减压浓缩得黄色油状液体，经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=5 ∶1]纯化得白色固体8 0.84 g，产率78%, m.p.149.6～151.8 ℃;1H NMRδ: 8.25(s, 1H), 7.69(dd,J=15.9 Hz, 0.6 Hz, 1H), 6.41(d,J=15.9 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.63(s, 3H);13C NMRδ: 167.04, 158.35, 148.42, 146.32, 137.40, 119.52, 114.36, 108.43, 51.91, 25.70; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H11N2O2Br{[M+H]+} 272.110 6, found 272.111 3。

(8) 7-甲基-3,4-二氢-1,6-萘啶-2-酮(9)的合成

将8 1.01 g(3.7 mmol)溶于乙酸乙酯37.5 mL和甲醇37.5 mL混合溶剂中，加入10% Pd/C 0.126 g，在H2(1 atm)氛围下于室温反应5 h。用硅藻土过滤，滤液蒸干得油状物，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=40 ∶1)纯化得淡黄色固体9 0.44 g，产率73%, m.p.145.1～148.3 ℃;1H NMRδ: 8.27(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.55(s, 1H), 2.98(t,J=7.5 Hz, 2H), 2.73～2.69(m, 2H), 2.52(s, 3H);13C NMRδ: 172.17, 157.14, 146.45, 146.13, 116.82, 109.25, 29.87, 22.18, 21.30; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H10N2O{[M+H]+}163.188 6, found 163.187 9。

(9) 4-[N,N-叔丁氧羰基-溴丙基]氨基-2-甲基吡啶(10)的合成[2]

在反应瓶中依次加入叔丁氧羰基酯0.69 mL(3 mmol)， 2-甲基氨基吡啶0.324 g(3 mmol)和二氯甲烷6 mL，搅拌使其溶解；于室温反应2 h。除去溶剂，残余物不经纯化直接用于下步反应。

将上述所得粗品溶于无水DMSO(6 mL)中，氮气保护，搅拌下加入叔丁醇钾0.504 g(4.5 mmol)，反应30 min；加入1,3-二溴丙烷0.61 g(3 mmol)，于室温反应4 h。加水10 mL，用二氯甲烷萃取，萃取液减压浓缩得淡黄色油状液体，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶4)纯化得黄色固体10 0.63 g和4-(N,N-叔丁氧羰基-烯丙基)氨基-2-甲基吡啶(12)0.23 g，产率分别为64%和32%。

用1-溴-3-氯-丙烷代替1,3-二溴丙烷，用类似方法合成11和12，产率分别为81%和14%。

10： m.p.191.1～193.4 ℃;1H NMRδ: 8.43(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.05(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.88(m, 2H), 3.42(t,J=6.3 Hz, 2H), 2.11(dq,J=8.5 Hz, 6.3 Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 1.52(s, 9H);13C NMRδ: 159.28, 152.14, 149.56, 146.16, 117.57, 115.84, 81.43, 47.58, 31.43, 31.09, 28.21, 24.37; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H21N2O2Br{[M+H]+} 330.232 8, found 330.234 6。

11： m.p.186.3～189.2 ℃;1H NMRδ: 8.43(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.05(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.90～3.86(m, 2H), 3.42(t,J=6.4 Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.22～2.16(m, 2H), 1.52(s, 9H);13C NMRδ: 159.28, 152.14, 149.88, 147.57, 118.51, 116.38, 81.79, 47.44, 45.63, 31.56, 28.21, 24.41; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H21N2O2Cl{[M+H]+}285.781 5, found 285.782 7。

12: m.p.174.3～177.6 ℃;1H NMRδ: 8.39(d,J=5.7 Hz, 1H), 7.18(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.08(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.94(ddt,J=17.2 Hz, 10.1 Hz, 5.0 Hz, 1H), 5.25～5.17(m, 2H), 4.30(dt,J=5.0 Hz, 1.7 Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 1.52(s, 9H);13C NMRδ: 159.60, 154.30, 147.91, 141.25, 133.20, 117.49, 110.47, 110.06, 81.92, 45.80, 28.08, 23.84; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H20N2O2{[M+H]+}249.320 9, found 249.322 6。

(10) 4-N-溴丙基氨基-2-甲基吡啶(13)的合成

将10 1.00 g(3 mmol)溶于二氯甲烷15 mL中，搅拌下于0 ℃加入三氟乙酸3 mL，于0 ℃反应1 h；加冰水3 mL，用饱和Na2CO3溶液调至pH 8(析出白色固体)，过滤，收集滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂得油状液体，合并残余物和滤饼，经快速硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶1)纯化得淡黄色固体13 0.62 g，产率91%, m.p.137～139.6 ℃;1H NMRδ: 8.43(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.08(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.18(s, 1H), 3.88(m, 2H), 3.42(t,J=6.3 Hz, 2H), 2.11(dq,J=8.5 Hz, 6.3 Hz, 2H), 2.57(s, 3H);13C NMRδ: 157.39, 154.43, 147.69, 106.48, 105.42, 42.27, 39.67, 31.46, 23.64; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H13N2Br{[M+H]+}230.117 0, found 230.114 9。

(11) 4-N,N-二溴丙氨基-2-甲基吡啶(14)的合成

将13 1.00 g(4.4 mmol)溶于无水DMSO(20 mL)中，氮气保护，搅拌下于室温加入叔丁醇钾0.67 g(6.5 mmol)，反应30 min；加入1,3-二溴丙烷0.91 g(4.5 mmol)，于室温反应4 h。加水20 mL，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，减压浓缩得棕红色油状物，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶8)纯化得黄色固体14 0.88 g，产率58%, m.p.214.1～217.1 ℃;1H NMRδ: 8.43(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.05(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.90～3.84(m, 4H), 3.46(t,J=6.4 Hz, 4H), 2.57(s, 3H), 2.20～2.16(m, 4H);13C NMRδ: 157.67, 154.68, 147.87, 108.65, 107.74, 48.95, 38.84, 30.16, 23.84; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H18N2Br2{[M+H]+}351.092 8, found 351.094 7。

2结果与讨论

2.1合成

在4的合成中，通过选择性还原2中的硝基制得4。该反应使用水合肼作为氢源，钯碳氢化催化还原硝基，后处理简单方便，产率高。4是后续合成中一个重要的中间体，由于缺电子的吡啶环直接亲电取代困难，卤代、硝化或磺化反应条件苛刻，氮氧化后环上电子云分布发生很大变化，有利于亲电取代反应的发生。因此4的α和γ-位可以引入不同基团，合成一系列含氨基、N-取代基的吡啶化合物。

目前用于吡啶氨基的N-烷基化合成方法有多种，如用氨基吡啶与醇通过苯甲醛、昂贵的金属铜或钯催化剂、未改性的磁铁矿催化制备、氨基吡啶与酰氯反应后用LiAlH4还原制备。最直接的方式是氨基吡啶与卤代烷反应获得，但吡啶环上两种不同类型的氮均参与了烷基化反应，且吡啶环上的氮原子比吡啶氨基氮更具亲核能力使反应更快的生成吡啶鎓盐，而无法得到N-烷基化的吡啶产物。Singh[7]等使用正丁基锂仅制得单取代的N-甲基和N-乙基氨基吡啶，要获得双取代N-吡啶更加困难。

在10， 11和14的合成过程中，利用叔丁氧羰基酯保护吡啶氨基，再借助叔丁醇钾和卤代烷烃反应，可以形成C—N键的烷基链。反应操作和后处理简单，容易制备较长碳链的双取代N-烷基化吡啶类产物。

通过NBS溴代使氨基吡啶环上引入卤素，利用heck反应引入丙烯酸甲酯侧链，两步反应的产率高。在Pd/C氢气条件下室温反应，可得到闭环的脱氢萘啶酮，从而构建出脱氢萘啶酮双环结构，可以作为合成多环骨架的基础，为后续的合成提供有利条件。

3结论

以2-甲基吡啶为起始原料合成了11个吡啶衍生物，其中9个为新化合物。该合成该方法具有操作简单、目标产物收率较高、后处理容易及反应条件温和等优点。所合成的吡啶衍生物有望在农药、医药等领域得到广泛应用。

参考文献

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收稿日期：2016-03-27

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21262005)； 广西自然科学基金资助项目(2012GXNSFAA053158)

作者简介：王立升(1965-)，男，汉族，黑龙江汤原人，教授，博士生导师，主要从事新药的设计、合成和筛选；天然活性产物的提取分离及结构改造等研究。 E-mail: w_lsheng@163.com

中图分类号：O625.23

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16087

Synthesis of Novel Pyridine Derivatives

WANG Li-sheng1,2*,ZHANG Sen1,2,LIU Hua-wen1,LI Dong1,LIU Xu1

(1. School of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China;2. School of Pharmacy, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, China)

Abstract：4-Amino-2-methylpyridine(3) were synthesized by oxidation， nitration and reduction using 2-methyl pyridine as a raw material. Eleven pyridine compounds(4～14) were synthesized by 1,4-additive reaction, Heck rection and substitution reaction using 3 as an important intermediate. Among them, 5, 6 and 8～14 were new compounds. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, MS and HR-MS.

Keywords：2-methylpyridine； 4-amino-2-methylpyridine； pyridine deravative; synthesis