天然产物ChiricaninesC的全合成

赵艳敏, 李　平, 臧雪君

(银川能源学院 石油化工系, 宁夏 银川　750105)



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天然产物ChiricaninesC的全合成

赵艳敏*, 李平, 臧雪君

(银川能源学院 石油化工系, 宁夏 银川750105)

摘要：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经羟基保护,还原,溴代,Arbuzor重排,Wittig-Horner反应,脱甲基保护及C-异戊烯基取代等反应，首次完成了天然产物Chiricanines C的全合成,总收率23%,其结构经1H NMR, IR和EI-MS确证。

关键词：3,5-二羟基苯甲酸; Chiricanines; 异戊烯基芪类化合物; 全合成

Chart 1

异戊烯基芪类化合物具有较强的生理药理活性[1-5]，已发展成为一类新的重要天然产物。天然产物ChiricaninesC(1,Chart1)是一种新型异戊烯基芪类化合物，是Ioset等[6]从生长在太平洋海岸的植物Lonchocarpuschiricanus的根部分离出来的，并通过活性实验发现该化合物具有较强的抗真菌活性，目前对1的全合成研究还未见报道，因此其全合成研究不仅具有重要的理论意义，而且具有潜在的药用价值。

本课题组[7-11]一直从事天然产物的全合成研究，在前期研究基的础上，本文开展了ChiricaninesC的全合成研究。以廉价的3,5-二羟基苯甲酸(2)为起始原料，经羟基保护,还原,溴代,Arbuzor重排,Wittig-Horner反应,脱甲基保护及C-异戊烯基取代等反应，首次完成了1的全合成(Scheme1),总收率23%，其结构经1HNMR,IR和EI-MS确证。

1实验部分

1.1仪器与试剂

AM-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；FT-IR-8430S型红外光谱仪(KBr压片);HP-5988型质谱仪(El源，70eV)。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成

在圆底烧瓶中依次加入2 5.0g(32.5mmol)和水12mL，搅拌使其溶解；滴加30%氢氧化钠溶液至pH13.0，滴毕，反应1h;缓慢滴加硫酸二甲酯17.5mL(98mmol)至pH8.5～9.0，滴毕，于80～90 ℃反应2h(反应过程中适时补充氢氧化钠溶液，维持pH8.5～9.0)；自然冷却至室温，反应1h。加水100mL，搅拌，静置过夜，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得3 5.1g，收率79%,m.p.38～41 ℃；滤液加入适量盐酸，产生白色沉淀，过滤，滤饼干燥得3,5-二甲氧基苯甲酸620mg，用甲醇酯化得3，总收率90%,m.p. 37.5～41.0 ℃；1HNMRδ： 3.80(s, 6H,OCH3), 3.87(s, 3H,OCH3), 6.62(t, J=7.2Hz, 1H, 4-H), 7.12(d, J=8.4Hz, 2H, 2,6-H)。

(2) 3,5-二甲氧基苯甲醇(4)的合成

在三口瓶中加入LiAlH4866.7mg(22.8mmol)和无水乙醚100mL，充分搅拌至均匀，缓慢滴加3 3.0g(15.3mmol)的无水乙醚(40mL)溶液，滴毕，反应7h；依次滴加甲醇2.5mL，水5mL和10%氢氧化钠溶液5mL，滴毕，过滤，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，加入少量甲醇，冷藏过夜(产生白色沉淀)，过滤，滤饼干燥得4 2.2g，收率86%，m.p.36～38 ℃；1HNMRδ： 3.80(s， 1H，OH)， 3.80(s， 6H，CH3)， 4.63(d， J=9.6Hz, 2H，CH2)， 6.39(t， J=7.2Hz, 1H， 4-H)， 6.52(d， J=7.6Hz, 2H， 2,6-H)。

(3) 3,5-二甲氧基苄溴(5)的合成

在圆底烧瓶中加入4 1.47g(8.73mmol)和无水二氯甲烷25mL，搅拌使其溶解，氮气保护下，冰水浴控温在0 ℃，缓慢滴加三溴化磷2.71g(10mmol)的苯(5mL)溶液，滴毕(30min)，于0 ℃反应2h；升至室温，反应1h。倾入100mL冰水中，搅拌，分液，有机层用水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]纯化得白色针状固体5 1.707g，收率85%，m.p.68～70 ℃；1HNMRδ： 3.79(s, 6H,OCH3), 4.42(d, J=9.6Hz, 2H,CH2), 6.39(t, J=7.6Hz, 1H, 4-H), 6.54(d, J=7.2Hz, 2H, 2,6-H)。

(4) 3,5-二甲氧基苄基磷酸酯(6)的合成

在圆底烧瓶中加入5 1.71g(8.41mmol)，亚磷酸三乙酯1.42g(8.5mmol)和少量相转移催化剂四丁基溴化铵，油浴升温至115～125 ℃，反应6h。于100 ℃以下减压蒸除过量亚磷酸三乙酯得橙红色油状液体6，直接进行下步反应。

(5) 3,5-二甲氧基芪(7)的合成

在6中加入氢化钠粉末1.21g(27.75mmol)，冰盐浴冷却至0 ℃以下，氮气保护，注入干燥四氢呋喃30mL，搅拌30min，缓慢滴加苯甲醛891.5mg(8.41mmol)与四氢呋喃混合液(25mL)，滴毕，自然升至室温，反应8h。冷却0 ℃，缓慢滴加水20mL，倾入30mL冰水中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=16 ∶1)纯化得淡黄色固体7 1.836g，收率91%，m.p. 45～47 ℃；1HNMRδ： 3.84(s, 6H,OCH3), 6.70(d, J=8.4Hz, 2H, 2,6-H), 6.42(t, J=9.6Hz, 1H, 4-H), 7.08(d, J=12.4Hz, 1H, α-H), 7.10(d, J=12.4Hz, 1H, β-H)；EI-MSm/z(%)： 240(M+, 100), 165(39), 152(24), 120(16), 69(47)；IRν： 2 930, 2 833, 1 600, 1 456, 1 423, 1 296, 1 161, 968, 692cm-1。

(6) 3,5-二羟基二苯乙烯(8)的合成

在圆底烧瓶中加入7 604mg(2.67mmol)，冰水浴冷却至0 ℃以下，氮气保护，注入二氯甲烷25mL，缓慢滴加三溴化硼0.67mL(8mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液，滴毕，于室温反应6h(TLC跟踪)。冰水浴冷却至0 ℃，滴加冷却蒸馏水25mL，倾入30mL冰水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗至中性，用无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得暗黄色固体粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=8 ∶1)纯化得淡黄色固体8 490mg，收率92%,m.p.125～129 ℃；1HNMRδ： 6.29(t, J=14.4Hz, 1H, 4-H), 6.59(d, J=8.8Hz, 2H, 2,6-H), 6.97(d, J=16.8Hz, 1H, α-H), 7.01(d, J=16.8Hz, 1H, β-H), 7.45～7.51(m, 2H, 2′,6′-H), 7.30～7.38(m, 2H, 3′,5′-H), 7.23～7.26(m, 1H, 4′-H)；EI-MSm/z(%): 212(M+, 100), 165(39.5), 141(20.3), 109(23.8), 83(28.1), 69(94), 55(39), 43(81.4)；IRν: 3 391, 1 616, 1 598, 1 499, 1 472, 1 356, 1 250, 1 007, 988, 962, 839, 689cm-1。

(7) 3-甲氧基-5-羟基二苯乙烯(9)的合成

将8 424mg(2mmol)溶于8mL干燥丙酮中，剧烈搅拌下加入无水碳酸钾289.8mg(2.1mmol)，于室温反应30min；缓慢滴加硫酸二甲酯0.11mL(1mmol)，滴毕，反应30min；加入硫酸二甲酯0.11mL(1mmol)，反应5h(TLC跟踪)。减压蒸干溶剂，残余物加水溶解，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并萃取液，依次用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=16 ∶1)纯化得白色固体9 352.6mg，收率78%,m.p.97～100 ℃;1HNMRδ： 3.65(s, 3H,OCH3), 6.35(s, 1H, 4-H), 6.62(d, J=6.4Hz, 1H, 6-H), 6.64(d, J=14.4Hz, 1H, 2-H), 6.99(d, J=16.4Hz, 1H, α-H), 7.06(d, J=16.4Hz, 1H, β-H), 7.10～7.50(m, 5H,ArH)。

(8) 1的合成

搅拌下在0 ℃的氢氧化钾89.6mg(1.6mmol)水(1.6mL)溶液中加入9 180.8mg(0.8mmol)，搅拌使其溶解；缓慢滴加异戊烯基溴0.2mL(1.62mmol)，滴毕；于0 ℃反应1h；自然升至室温，避光反应24h。用3mol·L-1盐酸调至pH<2，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并萃取液，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=48 ∶1)纯化得淡黄色固体1 156mg，收率54%,m.p. 82～84 ℃;1HNMR(acetone-d6) δ: 1.72(s, 3H, 5″-H), 1.78(s, 3H, 5‴-H), 1.83(s, 3H, 4″-H), 1.86(s, 3H, 4‴-H), 3.46(d, J=6.8Hz, 4H, 1″,1‴-H), 3.73(s, 3H,OCH3), 5.16(t, J=6.8Hz, 1H, 2″-H), 5.28(m, 1H, 2‴-H), 5.31(s, 1H, 5′-H), 6.93(d, J=16.0Hz, 1H, 7-H), 6.97(s, 1H, 6′-H), 7.27(t, J=7.2Hz, 1H, 4-H), 7.28(d, J=15.2Hz, 1H, 8-H), 7.33(d, 2H, J=7.4Hz, 3,5-H), 7.44(d, 2H, J=7.2Hz, 2,6-H);IRν: 3 237, 2 911, 1 697, 1 639, 1 600, 1 452, 1 374, 1 265cm-1;EI-MSm/z(%): 362(36), 263(16), 252(96), 230(100), 215(50), 175(22), 91(23)。

2结果与讨论

在1的合成中，2在强碱作用下与硫酸二甲酯反应以90%的收率制得3； 3用LiAlH4还原以86%的收率制得4； 4与PBr3在无氧条件下反应以85%的收率制得溴化产物5； 5在相转移催化剂四丁基溴化铵作用下与亚磷酸三乙酯反应制得6； 6在NaH作用下与苯反应以91%的收率制得7； 7在BBr3作用下脱去甲基制得8； 8与硫酸二甲酯反应以78%的收率制得9； 9在强碱性条件下与异戊烯基溴反应以54%的收率合成1。

9的异戊烯基化反应是本合成的难点，本文采用在强碱NaOH-H2O的条件下，生成主产物为1，收率54%，为了提高收率，我们试图用较温和的碱Na2CO3分别在丙酮或四氢呋喃中回流，TLC跟踪，只有很少量1生成，还试图用NaH作催化剂在苯中回流，1的收率也很低(8%)。

综上所述，本文以廉价易得的3,5-二羟基苯甲酸为原料，经过8步反应，以23%的总收率首次完成了天然产物ChiricaninesC的全合成，其表征数据和报道的天然产物ChiricaninesC一致。

参考文献

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收稿日期：2015-03-20；

修订日期：2016-05-09

基金项目：宁夏自然科学基金资助项目(NZ15283); 宁夏”十三五“自治区化学工艺优势特色学科建设项目(宁教高办[2015]110号)

作者简介：赵艳敏(1982-)，女，汉族, 河南沈丘人，硕士，主要从事天然产物全合成和有机反应研究。 E-mail： 542540848@qq.com

中图分类号：O625.1; O621.3

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.15107

TotalSynthesisofNatureProductChiricaninesC

ZHAOYan-min*,LIPing,ZANGXue-jun

(DepartmentofPetrochemicalTechnology,YinchuanInstituteofEnergy,Yinchuan750105,China)

Abstract：The total synthesis of natural product Chiricanines C with the overall yield of 23% was firstly achieved through protection of hydroxyl group, reduction, bromination, Arbuzor rearrangment, Wittig-Horner reaction, demethylation and C-prenylation using 3,5-dihydroxybenzoyl acid as starting material. The structure was confirmed by1H NMR, IR and MS.

Keywords：3,5-dihydroxybenzoyl acid; Chiricanines; iprenylstilbenoid; total synthesis