2-氯烟酸绿色合成工艺

王斐英, 彭　林, 邓聪迩, 万文娟, 徐小英, 王立新

(中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都　610041)



·研究简报·

2-氯烟酸绿色合成工艺

王斐英, 彭林, 邓聪迩, 万文娟, 徐小英, 王立新*

(中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都610041)

摘要：以烟酸为原料，经双氧水氧化制得N-氧化烟酸(2)； 2经氯化、水解并精制得2-氯烟酸，总收率76.8%，纯度≥99.5%，其结构经1H NMR和13C NMR确证。

关键词：烟酸; 2-氯烟酸; 合成; 工艺优化

2-氯烟酸(4)是一种重要的农药和医药中间体，主要用于新型高效除草剂烟嘧磺隆[1]和吡氟草胺[2]、新型内吸性杀菌剂啶酰菌胺[3]、抗菌剂和抗癌药物中间体2-氯吡啶-3-碳酰-含氮杂环化合物[4]、新型非核苷类逆转录酶抑制剂[5]及HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平[6]等农药和医药中间体的合成。其中烟嘧磺隆是一种高效玉米除草剂，目前市场需求量达5 000吨，国外公司烟嘧磺隆在华专利已于2007年1月27日到期，由于其用量低、效果好、对玉米与环境安全，成为国内企业开发的热点产品。吡氟草胺主要用于玉米、大豆及麦田防除多种一年生禾本科杂草和某些阔叶杂草，是一种选择性接触和残留除草剂，随着吡氟草胺专利和资料保护期的限制和解除[各种制剂的最长专利保护期限为2010年9月10日，欧盟农药登记指令(91/414)资料保护限为2014年12月31日][7]。近年来4的国内需求量从2013年的850吨增长至2014年1 350吨，预计2016年将达3 350吨[8]。

合成4的文献报道较多，工业上主要是采用烟酸法。在合成N-氧化烟酸(2)时使用大量的苯和醋酸作为溶剂，两者对生产环境和职业健康造成一定风险，且对生产设备材质要求较高，必须考虑苯的静电防护和醋酸的腐蚀问题。合成2-氯烟酰氯(3)时除POCl3外还会使用大量PCl5和甲醇等溶剂[9-12]，产生大量的酸性含氯和含磷废水致使三废治理的环保压力大幅增加，以及生产过程职业健康危害风险加大。因此，研究4的绿色合成工艺在当今发展绿色化工和节能环保新形势下具有十分重要的意义。

本文以烟酸(1)为起始原料，经双氧水氧化制得N-氧化烟酸(2)； 2经氯化及水解反应合成了4(Scheme1)，总收率76.8%，纯度≥99.5%，其结构经1HNMR和13CNMR确证。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

在当前社会中，为了能够促进乡村生态旅游在互联网+背景下得到更好的发展，那么当地的负责部门就可以充分发挥出培训机构的作用，选择合适的培训机构来为乡村生态旅游经营者们提高职业技能培训，并提供相应的平台来让他们互相交流和学习。与此同时，当地政府也可以积极地引进懂得生态旅游经营知识和电子商务的复合型人才，对乡村生态旅游经营者们定期进行网络信息化培训和现场指导，使他们都能够掌握相关的技能。

MP100型全自动熔点仪(温度未校正)；SPD-20A型高效液相色谱仪；Bruker-300MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

标准化处理后，即得比较数列xi={xi(k)|k=1，2，…，6}，i=1，2，…，55。取各指标的最大值，得到虚拟最优单株，即参考数列x0={x0(k)|k=1，2，…，6}。

1.2检测方法

2386 已知A1E1、A2E2是⊙O的两条弦，且A1E1∥A2E2，A1E1=A2E2，直径BF⊥A1E1于O1，交A2E2于O2，点C在上，CA1、CA2分别交直径BF于点P1、P2，BC交A1E1于Q1，交A2E2于Q2．

为了获得3的最佳合成工艺，分别考察了三氯氧磷用量、缚酸剂用量、反应温度和反应时间对3收率的影响。

搅拌下将3粗品缓慢倒入冰水700mL中，升温至60～65 ℃，反应0.5h；冰浴冷却至10 ℃，反应0.5h。过滤，滤液待三废处理，滤饼用去离子水洗至中性，加入1L去离子水，用30%NaOH溶液调至pH6.3～6.5，加入活性炭10g，升温至90 ℃，保温脱色1.5h，过滤，滤液于75～80 ℃用30%盐酸缓慢调至pH1.5，冰浴冷却至20 ℃，保温结晶30min，过滤，母液套入水解循环使用，滤饼于80 ℃真空干燥得白色结晶体4 92.3g,含量99.78%，水分0.15%，m.p. 176.8 ℃(176～178 ℃[14]);1HNMRδ: 7.53(dd, J=7.6Hz, 4.8Hz, 1H), 8.21(dd, J=7.6Hz, 1.9Hz, 1H), 8.54(dd, J=4.8Hz, 1.9Hz, 1H), 13.8(s, 1H);13CNMRδ: 165.8, 151.8, 147.9, 140.1, 128.2, 123.2。

采用HPLC检测，色谱条件：紫外波长230nm，流动相：100mL甲醇+892.5mL水+7.5mL缓冲液+0.2mLH3PO4。

我国医疗改革已进行了30多年，群众看病难、看病贵、医疗暴力事件仍时有发生。以下是笔者对2个甲等医院病人的调查案例。

(2) 3的前处理及4的检测

取3 0.5mL加入5mL水中充分震荡水解5min，采用外标法进行检测，色谱条件为：紫外波长230nm，流动相：1 000mL甲醇+3 967mL水+33mL缓冲液+0.84mLH3PO4。

图3为设计线宽为100 μm,方阻数为20的NiCr薄膜电阻的实际线宽。由图3可见,制备的薄膜电阻的线宽精度≤±5%。

1.3合成

(1) 2的合成

在三口瓶中依次加入去离子水100mL， 1 100g(0.81mol)和钼酸0.66g(0.004mol)，搅拌下升温至92 ℃，滴加35%双氧水104mL(1.21mol)，滴毕(3h)，于95 ℃反应3h(HPLC检测1含量<0.5%)。冷却至0～5 ℃，搅拌0.5h，过滤，于60 ℃真空干燥得白色结晶粉末2 112.12g，含量99.78%(HPLC，下同)，水分0.22%，m.p.261.4～261.6 ℃(260～262 ℃[13])。

(2) 反应温度和反应时间

(4) 三废处理

在三口瓶中加入三氯氧磷146mL(1.57mol)，搅拌下冰浴冷却至10 ℃，缓慢加入2 32g(0.23mol)，加毕，于15 ℃滴加三乙胺36mL(0.26mol)，滴毕，梯度升温至100 ℃，反应6h。降温至50 ℃，于110 ℃减压(5kPa)蒸馏回收三氯氧磷至无馏出物得3粗品。

(3) 4的合成

通过本文的论述，分析了GPS技术在房产测绘信息系统中的具体应用，随着经济社会的不断发展及科学技术的不断提高，传统的房产测绘方式已经不能满足当前房产企业管理的实际需要。因此，利用GPS技术进行房产测绘工作，并完成对房产测绘信息的系统性管理，是非常有效的一条途径。目前，GPS技术与房产测绘已经有效地融合在一起，相信经过不断地发展及完善，GPS技术的应用与数据库管理水平都将迈向新的高度，我国房产测绘领域也将取得更大的进步。

军功爵制是对五等爵制分封体制的一种继承，然而它却与五等爵制有着明显的差异和不同。五等爵制规定，天子、诸侯、大夫、士农工的世袭而定，“天子一位，公一位，侯一位，伯一位，子，男一位，凡五等也”[13]P782统治者内部等级和被统治着的身份地位也是受到五爵制的限定。“天子者，爵称也，爵所以称天下者何？王者父天母地，为天之子也。所以名之为公候者何？公者，通也，公正无私意也。侯者，候也，候逆顺也。伯者，白也。子者，孳也，孳孳无己也，男者，任也。”[14]P2而军功爵制则是春秋时期，诸侯根据当时的政治形势和社会环境对庶民做出的一种妥协。

将1.3(3)中所得废液加入三口烧瓶中，搅拌下缓慢加入生石灰粉(或上批蒸馏回收三乙胺后的残留物)，调至pH4～5，过滤，滤饼干燥得磷酸氢钙，可作为复合肥原料。滤液移入三口烧瓶，加入生石灰粉100g进行蒸馏回收三乙胺，于98 ℃停止蒸馏，三乙胺馏分加入片碱，静置30min，抽取上部清液(即为水分<0.2的三乙胺)，冷却至20 ℃，过滤，滤饼可循环套用调pH，滤液蒸发浓缩，剩余物合并至回收三乙胺的蒸馏残留物套用。

2结果与讨论

2.12的合成

学生难以理解那“欢喜”而“凄凉”的神情，那“动着嘴唇”而“不说什么”的矛盾，那“分明的老爷”而又一串省略的欲言又止的沉默。这一部分是小说的高潮，难点。多年未见的情同手足的儿时伙伴相见，为什么以一声“老爷”拒人于千里之外？“可悲的厚障壁”是什么？这些都值得探讨。本文写于1921年，辛亥革命已经过去十多年，那场旨在推翻清朝专制帝制、建立共和政体的全国性革命，在思想上给中国人民带来了不可低估的解放作用，以巨大的震撼力和影响力推动了中国社会变革。

当前，玉米在陆良县的种植区域虽然分布较广，但因农业生产条件仍有待提高，玉米生产机械化水平仍要低于其他地区。具体来说，主要存在以下几个问题：

为了获得2的最佳合成工艺，分别考察双氧水用量、反应温度和反应时间对反应收率的影响。

(1) 双氧水用量

1 0.812mol，其余反应条件同1.3(1)，考察双氧水用量对2收率的影响，结果见表1。烟酸与双氧水的理论配比为1∶1，因反应过程中有一部分双氧水受热分解，因而双氧水需过量。由表1可以看出，双氧水过量太多，对收率影响不大，但成本增加。m(H2O2) ∶m(1)为1.2 ∶1.0较为适宜，收率99.79%。

表1　双氧水用量对反应收率的影响

(2) 3的合成

m(H2O2) ∶m(1)为1.2 ∶1.0，其余反应条件同2.1(1)，考察氮氧化反应温度和反应时间对2收率的影响。氮氧化反应时温度和时间存在反比关系，反应温度低、时间延长、反应转化率低；反应温度高、时间短，但温度过高则反应剧烈，容易导致冲料等危险事故的发生。因此，本文参考文献[15-16]方法适当提高滴加和反应温度，按2的合成条件选取3组不同的滴加和反应温度进行对比试验，结果见表2。由表2可见，于92 ℃滴加双氧水和于95 ℃保温反应4h， 2收率较高(99.8%)。

表2　反应温度与时间对反应收率的影响

2.23的合成

能源优势：打造成为国家重要的能源化工基地，是推进宁夏内陆开放型经济试验区战略定位之一，目前以煤化工为代表的宁东能源化工基地正在崛起，国家“西气东输”5条管线横穿宁夏，在承接中东、中亚油气加工转化方面有一定的优势。

1，工业级，绵阳崴尼达医药科技有限责任公司；钼酸、35%双氧水、三氯氧磷和三乙胺，化学纯，成都市科龙化工试剂厂。

(1) 2的检测

(1) 三氯氧磷用量

2 0.23mol，其余反应条件同1.3(2)，考察三氯氧磷用量对3收率的影响，结果见图1。三氯氧磷在反应中既作为氯化试剂参与反应，又作为反应过程中的溶剂，其用量对反应过程的影响较为复杂。三氯氧磷用量少时2搅拌分散困难、反应进程慢，用量多则造成其损失和回收量大。由图1可见，随着三氯氧磷用量增加，3收率提高，当m(三氯氧磷) ∶m(2)为7.5时，3收率最高(86.4%)；继续增大三氯氧磷用量，收率增加不明显。因此m(三氯氧磷) ∶m(2)为7.5较佳。

m(POCl3) ∶m(2)

(2) 缚酸剂用量

m(三氯氧磷) ∶m(2)为7.5，其余反应条件同2.2(1)，考察缚酸剂三乙胺用量对3的选择性的影响，结果见图2和图3。可以看出，3的选择性随三乙胺用量增加而提高，当m(三乙胺) ∶m(2)和m(三乙胺) ∶m(三氯氧磷)分别为1.4和0.19时，3的选择性最高(94.80%)；继续加大三乙胺用量，选择性则下降。因此确定m(三乙胺) ∶m(2) ∶m(三氯氧磷)为1.4 ∶1.0 ∶7.5。

(3) 反应温度

三乙胺的滴加温度和反应温度对3选择性和转化率影响较大，滴加温度过高反应剧烈，6-氯烟酰氯杂质含量高，且易发生冲料安全事故，保温反应温度对6-氯烟酰氯杂质含量影响亦较大。m(三乙胺) ∶m(2) ∶m(三氯氧磷)为1.4 ∶1.0 ∶7.5，其余反应条件同2.2(2)，考察三乙胺的滴加温度和反应温度对3选择性和转化率的影响，结果见表3。由表3可以看出，氯化反应滴加三乙胺的温度越高(60 ℃)， 2的转化率和3的选择性越低，同时保温反应温度采取梯度保温对2的转化率和3的选择性均有大幅提高。因此控制三乙胺滴加温度为15 ℃，滴加后采取35 ℃和55 ℃各保温反应1h，再升温至95～100 ℃保温反应4h， 2的转化率和3的选择性分别达到99.13%和99.06%。因此，氯化反应采用上述低温滴加和梯度保温反应为最佳条件。

表3　三乙胺滴加温度与保温反应温度对转化率和选择性的影响

m(TEA)/m(2)

m(TEA)/m(POCl3)

以烟酸为起始原料，经氧化、氯化及水解反应合成了2-氯烟酸。该方法具有产品质量好及收率高等特点，在绿色环保方面也具有明显优势：

(1) 合成N-氧化烟酸过程中使用水替代了传统的醋酸和苯等有机溶媒。

(2) 在氯化过程中仅使用三氯氧磷作氯化试剂及溶媒，减少五氯化磷和甲醇的使用。

(3) 工艺过程水循环利用产品收率高、废水治理工艺可变废为宝。

参考文献

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收稿日期：2015-11-19;

修订日期：2016-06-03

基金项目：中国科学院“西部之光”人才培养计划; 四川省科技支撑计划

作者简介：王斐英(1978-)，男，汉族，四川平昌人，助理研究员，主要从事药物合成的研究。 E-mail: pcren98@163.com 通信联系人： 王立新，研究员， E-mail: wlxioc@cioc.ac.cn

中图分类号：TQ253.2

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.15382

GreenProcessfortheSynthesisof2-ChloronicotinicAcid

WANGFei-ying,PENGLin,DENGCong-er,WANWen-juan,XUXiao-ying,WANGLi-xin*

(ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu610041,China)

Abstract：Nicotinic acid N-oxide(2) was prepared by oxidation of nicotinic acid with H2O2. 2-Chloronicotinic acid with the total yield of 76.8% and purity of 99.5% was synthesized via chlorination and hydrolysis from 2. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

Keywords：nicotinic acid; 2-chloronicotinic acid; synthesis; process improvement