胡椒酸己二胺的合成

吐尔孙拜克·叶尔达, 赵　静, 纳森巴特

(伊犁师范学院 化学与环境科学学院，新疆 伊宁　835000)



·研究简报·

胡椒酸己二胺的合成

吐尔孙拜克·叶尔达*, 赵静, 纳森巴特

(伊犁师范学院 化学与环境科学学院，新疆 伊宁835000)

摘要：以胡椒碱为起始原料，与KOH反应生成胡椒酸钾盐，经酸化后制得胡椒酸(2)； 2与乙醇经酯化反应制得胡椒酸乙酯(3)； 3与己二胺在金属钠催化下经氨解反应合成了胡椒酸己二胺(4)，其结构经1H NMR,13C NMR和IR确证。合成4的最佳反应条件为：催化剂用量2 wt%， n(3)∶n(己二胺)=0.6， m(乙醇)∶m(3)=2.5，于65～75 ℃反应48 h，收率83.5%。该工艺在微型实验基础上放大十倍，收率大于79%。

关键词：胡椒碱; 胡椒酸己二胺; 合成; 工艺改进

胡椒为胡椒科胡椒属多年生攀援状藤本植物，是一种重要的热带香辛作物， 素有“香料之王”的美誉[1]。胡椒碱是胡椒中含量及活性最高的化学成分，具有抗氧化、降血脂、抑制胆结石形成及抗肿瘤等作用[2]。近年来，胡椒碱类降血脂药物的开发是化学及药学领域的研究热点[3]。胡椒中有效成分的提取以及胡椒碱衍生物的合成研究已有较多报道[4-8]，其药理实验结果表明胡椒碱类衍生物具有很高的药用价值和独特的疗效[9]。关于胡椒酸己二胺的合成少有文献报道。

本文以胡椒碱(1)为起始原料，与KOH生成胡椒酸钾盐，经酸化后制得胡椒酸(2)； 2与乙醇经酯化反应制得胡椒酸乙酯(3)； 3与己二胺在金属钠催化下经氨解反应合成了胡椒酸己二胺(4,Scheme1)，其结构经1HNMR,13CNMR和IR确证。对氨解反应条件进行了优化，并在小试基础上，对合成工艺进行了放大研究，以期为实现大规模生产奠定基础。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；BrukerAV-600型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Prestige-21型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

1，含量99%，西安瑞林生物科技有限公司；己二胺，天津科密欧化学试剂有限公司；其余所用试剂均为分析纯或色谱纯。

1.2合成

(1) 2的合成[6]

在反应瓶中依次加入95%乙醇3L和KOH681g，搅拌使其溶解；加入1 375g，于78 ℃反应8h(析出大量棕黄色固体)。冷却至室温，抽滤，滤饼为胡椒酸钾盐，用无水乙醇洗至pH7，用蒸馏水溶解，滤液加入400mL稀盐酸[V(盐酸)∶V(水)=1 ∶1]进行酸化，调至pH1～2(析出黄色沉淀)，抽滤，滤饼用蒸馏水洗至pH7，于90 ℃真空干燥得淡黄色固体2 151g，收率83.66%，m.p.206～208 ℃。

(2) 3的合成

在反应瓶中依次加入无水乙醇2.034L和浓硫酸66mL，搅拌使其均匀；加入2 150g，搅拌使其溶解，于78～80 ℃反应8h。滴加10 wt%Na2CO3溶液调至pH7，加入蒸馏水2.5L，置冰水中冷却15h(产生黄色沉淀)，抽滤，滤饼用蒸馏水洗至滤液透明，于60 ℃真空干燥得淡黄色固体3 110g，收率86.54%，m.p.75～76 ℃。

(3) 4的合成

将金属钠1.05g溶于250mL无水乙醇中，搅拌下依次加入3 24.6g和己二胺22mL，氮气保护下，回流反应48h(出现白色沉淀)。充分冷却，过滤，滤液减压浓缩得白色粗产物，用混合溶剂[V(乙酸乙酯) ∶V(正己烷)=2 ∶1]重结晶得白色固体4 26.37g，收率83.5%，m.p. 139.3～141.0 ℃;1HNMRδ： 7.184(dd, J=7.6Hz, 5.8Hz, 1H), 7.146(s, 1H,NH), 7.141(s, 2H), 6.976(s, 1H), 6.846(d, J=5.6Hz, 1H), 6.703(d, J=1.6Hz, 1H), 6.703(d, J=7.6Hz, 1H), 6.684(dd, J=6.4Hz, 5.4Hz, 1H), 5.986(s, 2H), 5.864(d, J=15.2Hz, 1H), 3.218(t, J=1.6Hz, 2H), 2.641(m, J=1.6Hz, 2H), 1.790(t, J=6.8Hz, 2H), 1.485(m, J=7.2Hz, 2H), 1.311(m, J=3.6Hz, 2H), 1.275(m, J=3.6Hz, 2H)；13CNMRδ： 171.50, 152.31, 152.31, 144.63, 142.73, 134.95, 128.48, 126.73, 122.28, 112, 109.25, 105.25, 44.39, 34.52, 30.21, 29.95, 32.93, 42.87；IRν: 3 354, 3 282, 2 930, 2 859, 2 677, 1 598, 1 095cm-1。

(4) 放大实验

本实验主要针对4的合成进行放大研究。将2.5L无水乙醇倒入反应器中，搅拌下缓慢加入金属钠10.5g，完全溶解后加入3 246g和220mL己二胺，按1.2(3)方法合成4。

2结果与讨论

2.1合成与表征

在4的合成中，金属钠与乙醇反应生成乙醇钠，乙醇钠与己二胺反应得到氨基钠，其对3进行氨解反应合成4。

4的IR分析表明，3 282cm-1处出现N—H伸缩振动吸收峰，3 354cm-1出现NH2伸缩振动吸收峰，1 598cm-1出现OH伸缩振动吸收峰，1 095cm-1出现C—O—C不对称伸缩振动吸收峰，1 465～1 359cm-1出现苯环上的骨架C伸缩动，2 930cm-1出现苯环上氢的伸缩振动吸收峰，2 859cm-1出现共轭烯烃上C—H的伸缩振动吸收峰，2 741～2 677cm-1出现烷基上C—H的对称，不对称伸缩振动吸收峰。

2.2正交实验

在单因素试验基础上，设计正交试验考察反应物配比[n(3)∶n(己二胺)](A)、溶剂用量[m(乙醇)∶m(3)](B)、搅拌转速(C)、反应时间(D)、催化剂用量[n(催化剂)∶n(3)](E)和反应温度(F)对4收率的影响，因素与水平见表1，结果见表2，方差分析见表3。由表2和表3可知，4的收率随温度、原料配比、催化剂、反应时间的提高而增大，影响4收率因素的显著性次序为：F>A>E>D>B≈C，最佳反应条件为A1B3C5D1E3F2，即催化剂用量2 wt%， 反应物配比为0.6，溶剂用量和3比例为2.5，于65～75 ℃反应48h，收率79%。

2.3放大实验

在最佳反应条件进行放大实验，在微型实验基础上放大十倍，重复进行三次，所得收率均在79%以上。三次反应所得产物理化参数基本不变，相对小试试验，放大实验反应时间有所延长，同时由于试验药品用量变大，后续处理相对较为复杂，产品纯度有所下降，但是实验过程反应现象基本一致，所得产物的理化参数基本不变，表明该实验方法重现性较好。

表1　正交水平因素

表2　合成4的正交实验结果*

续表2

No.ABCDEF收率/%823451281.7924512377.41025123478.91131352490.41232413585.51333524182.11434135279.61535241369.51641425363.71742531480.21843142579.31944253179.62045314292.52151543286.32252154380.12353215481.02454321567.52555432165.7K184.276.979.182.875.373.7K273.780.97877.181.386.7K381.481.979.975.583.273.1K479.177.475.976.480.982.7K576.177.681.582.773.976.1R10.55.65.67.39.313.6

*n(3) ∶n(己二胺)(A)， m(乙醇) ∶m(3)(B)，搅拌转速(C)，反应时间(D)， n(催化剂)∶n(3)(E)和反应温度(F)，其余反应条件同1.2(3)

表3　方差分析表

以胡椒碱为原料制得胡椒酸乙酯(3)； 3与己二胺经氨解反应合成了胡椒酸己二胺，并对氨解反应条件进行了优化。最佳反应条件为：催化剂用量2 wt%， n(3)∶n(己二胺)=0.6， m(乙醇)∶m(3)=2.5，于65～75 ℃反应48h，收率79%。在此基础上进行了放大研究，在微型实验基础上放大十倍，收率大于79%。

该合成路线具有较好的稳定性，可为实现大规模生产胡椒酸己二胺提供研究依据。

参考文献

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收稿日期：2016-03-20

基金项目：新疆维吾尔自治区科技厅高科技发展计划项目(201217152)

作者简介：吐尔孙拜克·叶尔达(1962-)，男，蒙古族，新疆伊宁人，副教授，主要从事天然产物化学的研究。 E-mail: cerendorj@aliyun.com

中图分类号：O621.3

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16080

SynthesisofPepperAcidHexamethyleneDiamine

TuersunbaikeYEERDA*,ZHAOJing,Nasenbate

(CollegeofChemistryandEnvironmentScience,YiliNormalCollege,Yining835000,China)

Abstract：Piperic acid(2) was prepared by reaction of piperine with KOH, and then acidification. Ethyl piperic acid(3) was prepared by reaction of 2 with ethanol. Pepper acid hexanediamine(4) was obtained by ammonolysis of 3 with hexamethylene diamine catalyzed by sodium. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and IR. The optimum reaction conditions for synthesizing 4 were as followed: The catalyst dosage was 2 wt%, n(3)∶n(hexamethylenediamine)=0.6, reaction at 65～75 ℃ for 48 h, the yield was 83.5%. The process was magnified by ten times on the micro experiment, the yield was above 79%.

Keywords：piperine; pepper acid hexanediamine; synthesis; process improvment