阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清前胶原肽与左心室质量指数的关系

吴润华， 杨栋勇， 黄衍杨， 王子燕

(1福建中医药大学临床技能教学中心，福州　350122； 2福建医科大学附属第二医院呼吸科； 3福建中医药大学附属人民医院呼吸科； *通讯作者， E-mail：yangdy8800@163.com)



阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清前胶原肽与左心室质量指数的关系

吴润华1， 杨栋勇2*， 黄衍杨3， 王子燕3

(1福建中医药大学临床技能教学中心，福州350122；2福建医科大学附属第二医院呼吸科；3福建中医药大学附属人民医院呼吸科；*通讯作者， E-mail：yangdy8800@163.com)

摘要：目的观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者血清Ⅰ型前胶原肽(PⅠP)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)水平的改变，探讨其与OSAS患者左心室质量指数(LVMI)的相关性。方法收集新近诊断并符合入选标准的OSAS患者60例，根据呼吸暂停低通气指数(AHI)分为轻中度OSAS组(5≤AHI≤30次/h)及重度OSAS组(AHI>30次/h)，门诊健康体检者20例作为正常对照组，分别测定血清PⅠP、PⅢP浓度，行心脏彩超检查并计算LVMI。结果重度OSAS组的LVMI、血清PⅠP和PⅢP浓度均高于正常对照组及轻中度OSAS组(P﹤0.05)。多元线性回归分析显示： AHI是OSAS患者LVMI的影响因素；而血清PⅠP和PⅢP浓度均与LVMI、AHI相关(P﹤0.05)。结论OSAS可能是左心室肥厚的独立危险因素，OSAS患者血清PⅠP和PⅢP浓度与患者LVMI、AHI相关。

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；左心室质量指数；左心室肥厚；血清Ⅰ型前胶原肽(PⅠP);Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)中图分类号：R563

文献标志码：A

文章编号：1007-6611(2016)07-0604-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.07.005

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一种以夜间慢性间断性缺氧为主要病理生理特征的常见疾病，发病率高达4%，临床资料显示OSAS与心血管系统疾病密切相关，可能是冠心病、高血压病、心力衰竭等的独立危险因素[1-4]。研究表明OSAS可能与心室重构、心室肥厚相关。心室重构的病理基础是心肌间质胶原纤维合成增加、沉积增多致心肌纤维化。Diez等[5-7]的一系列研究证实了原发性高血压病患者血清Ⅰ型前胶原肽(type Ⅰ procollagen carboxy-terminal propeptide，PIP)、Ⅲ型前胶原肽(typeⅢprocollagen amino-terminal propeptide，PⅢP)水平一定程度上反映了心肌间质胶原合成情况，与高血压病引起的左心室结构和功能的改变相关。然而对于OSAS患者血清中PIP及PⅢP水平的变化，及其与反映左心室肥厚的左心室质量指数间的关系国内外尚未见报道，本文拟对这一问题进行初步探讨。

1资料与方法

1.1研究对象

1.1.1入选标准根据2011年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》推荐的诊断标准[8]，收集2015-07～2015-12于福建中医药大学附属人民医院呼吸科首次确诊且未经过任何治疗的OSAS患者60例，其中男性患者55例，女性患者5例，年龄26-60岁。全部患者根据呼吸暂停低通气指数(AHI)分为轻中度OSAS组(5≤AHI≤30次/h,n=24)及重度OSAS组(AHI〉30次/h,n=36)。

正常对照组：收集同期门诊体检的健康成人20例，均经全面体检及多导睡眠监测(PSG)排除睡眠呼吸障碍及冠心病、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、甲状腺功能亢进性心脏病、肺、肝、肾及骨代谢性疾病，其中男性28例，女性2例，年龄28-60岁。

1.1.2排除标准先天性心脏病、瓣膜性心脏病及甲状腺功能亢进性心脏病，3个月内有急性心肌梗死、心绞痛发作，严重肺部疾病，肾脏疾病，肝脏疾病，糖尿病，恶性肿瘤，6个月内有创伤或者手术史，严重电解质紊乱、心肝肾功能不全，骨关节炎等可能有组织纤维化的患者，及近期无服用辅助睡眠药物。本研究通过福建中医药大学附属人民医院伦理委员会审查，并得到所有受试者的知情同意。

1.2研究方法

通过检测正常对照组、轻中度OSAS组及重度OSAS组患者血清PⅠP及PⅢP水平，了解不同程度OSAS患者血清PIP、PⅢP水平，并与呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)、最低脉搏血氧饱和度(Min-SaO2)及左心室解剖参数进行相关分析。

1.2.1体质量指数(body mass index, BMI)所有受试对象脱去鞋子、外套后测量身高、体质量，计算BMI(kg/m2)=体质量/身高2。

1.2.2多导睡眠监测(PSG)采用Somte睡眠监测仪进行至少7 h的睡眠监测，监测项目主要包括呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)，最低脉搏血氧饱和度(Min-SaO2)。OSAS诊断标准参照2011年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[8]。监测前一天起禁服镇静剂、催眠剂、咖啡因及酒精等。

1.2.3超声心动图检查患者左侧卧位平静呼吸，根据美国超声心动图协会推荐的方法[9]测定室间隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)和左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)，均测定3个心动周期，取其平均值；根据身高、体质量计算体表面积[BSA=0.006 2×身高(cm)+0.012 8×体质量(kg)-0.152 9]；根据Devereux等[10]公式计算左心室质量(left ventricular，LVM)：LVM(g)=0.8×{1.04×[(IVST+LVPWT+LVEDd)3-LVEDd3]}-0.6，左心室质量指数LVMI(g/m2)=LVM/BSA，左室肥厚(LVH)标准为男>125 g/m2，女>110 g/m2[11]。

1.2.4血清标志物检测所有受试者清晨空腹采集静脉血,室温下凝固，离心分离血清，ELISA法测定血清PⅠP、PⅢP水平，试剂盒购自福州晶泰绿川科技公司，操作方法严格按照药盒说明书提供的操作流程进行。

1.3统计学分析

数据应用SPSS18.0软件进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，单因素相关分析采用Pearson相关分析，多因素分析采用多元线性回归分析，以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床资料

三组入选者的年龄、性别、高血压患病率差异无统计学意义；重度OSAS组的AHI高于轻中度OSAS组， Min-SaO2低于轻中度OSAS组,差异有统计学意义(P﹤0.05,见表1)；重度OSAS组的BMI及LVMI均高于正常对照组及轻中度OSAS组，差异有统计学意义(P﹤0.05, 见表1)；重度OSAS组的血清PⅠP和PⅢP浓度均高于正常对照组及轻中度OSAS组，差异有统计学意义(P﹤0.05, 见表1)。

2.2单因素相关分析

Pearson相关分析显示OSAS患者的LVMI与BMI、AHI、血清PⅠP和PⅢP浓度呈正相关(r分别为0.771，0.722，0.879，0.812,均P﹤0.01)，与Min-SaO2呈负相关(r=-0.580，P﹤0.01,见表2)；血清PIP浓度分别与LVMI、AHI呈正相关(r分别为0.879，0.808，均P﹤0.01)，与Min-SaO2呈负相关(r=-0.617,P﹤0.01,见表2)。血清PⅢP浓度亦分别与LVMI、AHI呈正相关(r=0.812,0.708,均P﹤0.01)，与Min-SaO2呈负相关(r=-0.489,P﹤0.01,见表2)。

2.3多元线性回归分析

以LVMI为因变量，以BMI、高血压病史、AHI及Min-SaO2为自变量进行多元线性回归分析，赋值：高血压病史(否=1，是=2)。结果显示BMI、高血压病史、AHI被选入多元线性回归方程(P﹤0.01)，而Min-SaO2则未进入多元线性回归方程(见表3)。以血清PIP浓度为因变量，以LVMI、AHI及Min-SaO2为自变量进行多元线性回归分析，结果表明血清PⅠP浓度均与LVMI、AHI呈正相关(P﹤0.01)，而Min-SaO2则未进入多元线性回归方程。以血清PⅢP浓度为因变量，以LVMI、AHI及Min-SaO2为自变量进行多元线性回归分析，结果表明血清PⅢP浓度均与LVMI、AHI正相关(P﹤0.01)，而Min-SaO2则未进入多元线性回归方程(见表4)。

表1三组研究对象的临床资料对比

Table 1Comparison of clinical information among three groups

组别n男/女合并高血压(例)年龄(岁)BMI(kg/m2)LVMI(g/m2)AHI(次/h)Min-SaO2(%)PⅠP(μg/L)PⅢP(μg/L)正常对照组2018/20/2042.9±9.524.5±2.097.3±11.6——29.8±10.03.20±0.81轻中度OSAS组2421/35/2441.5±7.826.9±3.5*112.2±13.9*22.8±4.281.8±5.644.8±13.3* 4.23±0.92*重度OSAS组3634/28/3645.8±8.430.5±3.5*#130.6±15.6*#66.5±13.9#74.9±8.2#68.6±14.6*#5.89±1.12*#

BMI：体质量指数；LVMI：左心室质量指数；AHI：呼吸暂停低通气指数；Min-SaO2：最低脉搏血氧饱和度；PⅠP：Ⅰ型前胶原肽；PⅢP：Ⅲ型前胶原肽；与正常对照组比较,*P﹤0.05；与轻中度OSAS组比较,#P﹤0.05

表2OSAS患者各参数间的Pearson相关分析(r)

Table 2Pearson correlation analysis between the various parameters (r)

指标BMIAHIMin-SaO2PⅠPPⅢPLVMILVMI0.771*0.722*-0.580*0.879*0.812*-PⅠP-0.808*-0.617*--0.879*PⅢP-0.708*-0.489*--0.812*

*P﹤0.05

表3OSAS患者LVMI与各自变量的多元线性回归分析

Table 3Multi-linear regression analysis between LVMI and clinical variables

因变量自变量B标准误βtPLVMIBMI1.4780.3730.3333.9670.000高血压13.1362.9190.3144.5000.000AHI0.3460.0680.4835.0970.000Min-SaO2-0.1640.188-0.076-0.8770.384

3讨论

众多临床研究表明,OSAS与心血管疾病如冠心病、高血压病、心力衰竭等密切相关。然而，OSAS是否是左心室肥厚的独立危险因素尚有争议。Fletcher等[12]使老鼠处于间断缺氧状态40 d后发现有左心室肥厚存在，而阻断间断缺氧所致的交感神经兴奋后，相应的血压升高现象消失，但左心室肥厚仍在进展，提示间断缺氧可能是左心室肥厚的独立影响因素。临床研究显示OSAS患者左心室腔内径增大、左心室质量指数增加及左心室舒张功能障碍，并且与OSAS患者疾病严重程度相关[13，14]。Cioffi等[15]研究证实中重度OSAS患者向心性心室重塑发生率显著增加。然而有的研究却并未发现OSAS与左心室肥厚之间存在相关性[16,17]。本研究提示，重度OSAS组的LVMI高于正常对照组及轻中度OSAS组，经过多元回归分析显示LVMI与BMI、高血压病史、AHI正相关，表明OSAS可能是左心室肥厚的独立危险因素。

表4OSAS患者血清PIP和PⅢP浓度与各自变量的多元线性回归分析

Table 4Multi-linear regression analysis between levels of PⅠP or PⅢP and clinical variables

因变量自变量B标准误βtPPⅠPLVMI0.4820.1010.4584.7880.000AHI0.3200.0760.4244.2350.000Min-SaO2-0.1950.195-0.085-1.0010.321PⅢPLVMI0.0370.0100.4833.8930.000AHI0.0210.0070.3762.8940.005Min-SaO20.0040.0190.0270.2420.810

研究表明心肌间质纤维化是心室重构的重要基础，心肌间质胶原不成比例的过度积聚与心肌肥厚、僵硬度增加密切关联[18]。正常人类心肌胶原中Ⅰ型胶原约占85%，Ⅲ型胶原约占10%。心肌前胶原在形成胶原(纤维)过程中，前胶原末端肽从各自特异的胶原前体分离出来，释放入血，被认为是体内胶原纤维合成的间接标志。国外研究表明血清中PⅠP及PⅢP水平的测定可作为一个可靠的反映高血压病患者心肌间质纤维化程度的指标[19,20]。Klappacher等[21]将接受心脏移植患者的血清PⅠP、PⅢP水平与患者心室局部切片免疫组化对照,发现血清PⅠP、PⅢP浓度与心肌局部Ⅰ、Ⅲ型胶原积聚具有显著相关性。国内颜玲玲等[22]学者的研究证实肥厚型心肌病患者血清PⅢP的水平可间接反映心肌间质纤维化程度，可作为一个临床筛查的指标。本研究发现重度OSAS组的血清PⅠP、PⅢP水平高于正常对照组及轻中度OSAS组，多元回归分析显示血清PⅠP、PⅢP浓度均与患者LVMI、AHI呈正相关，提示OSAS患者存在Ⅰ型、Ⅲ型胶原纤维合成增加、沉积增多，而这可能与OSAS患者的疾病严重程度存在一定关联性。

本研究结果提示排除高血压病、体质量指数等因素的影响后，OSAS可能是左心室肥厚的独立危险因素，而OSAS患者的血清PⅠP、PⅢP水平对于评估患者早期心肌间质纤维化可能具有一定的参考价值。由于时间所限，本研究纳入病例数较少，仅是检测了患者血清PⅠP、PⅢP浓度，而未能直接观察患者心肌胶原纤维的合成变化。由于患者的依从性问题，仅是进行了横断面的研究，而未能对患者进行长期的随访观察。今后的研究将加大样本量，增加随访观察，监测干预治疗后的指标变化等对OSAS患者血清胶原代谢标记物水平与患者心室重构的关联性进行进一步的探讨。

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基金项目：福建省中青年教师教育科研计划资助项目(JA15230)

作者简介：吴润华，女，1977-06生，博士，讲师，E-mail:wu_runhua@126.com

收稿日期：2016-03-22

Relationship of serum levels of procollagen propeptide Ⅰ and Ⅲ with left ventricular mass index in obstructive sleep apnea syndrome patients

WU Runhua1, YANG Dongyong2*, HUANG Yanyang3, WANG Ziyan3

(1TeachingCenterforClinicalSkill，FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，Fuzhou350122，China；2DepartmentofPneumology,SecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity；3DepartmentofPulmonaryMedicine,People’sHospitalAffiliatedtoFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine；*Correspondingauthor,E-mail：yangdy8800@163.com)

Abstract：ObjectiveTo investigate the relationship of plasma type Ⅰ procollagen carboxy-terminal propeptide(PⅠP) and typeⅢprocollagen amino-terminal propeptide(PⅢP) with left ventricular mass index(LVMI) in obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)patients.MethodsSixty OSAS patients with matched criteria were divided into two groups according to AHI: mild to moderate group(5≤AHI≤30 times/h) and severe group(AHI>15 times/h). Twenty healthy individuals were taken as controls．Left ventricular mass index(LVMI) was examined，and plasma levels of PⅠP and PⅢP were detected．ResultsThe LVMI and the levels of plasma PⅠP and PⅢP were significantly higher in severe group than those in mild to moderate group and control group(P﹤0.05). Multi-linear regression analysis indicated that AHI had influence on LVMI in OSAS patients, and the levels of plasma PⅠP and PⅢP were positively related to LVMI and AHI respectively(P﹤0.05).ConclusionOSAS might be an independent risk factor for the left ventricular hypertrophy. The levels of plasma PⅠP and PⅢP are related to LVMI and AHI in OSAS patients.

Key words:obstructive sleep apnea syndrome;left ventricular mass index;left ventricular hypertrophy; PⅠP;PⅢP