尼妥珠单抗治疗晚期肺鳞癌的临床观察

斯晓燕　张力北京协和医院呼吸内科，北京173

尼妥珠单抗治疗晚期肺鳞癌的临床观察

斯晓燕张力#
北京协和医院呼吸内科，北京1007300

目的观察尼妥珠单抗治疗晚期肺鳞癌的临床疗效和安全性。方法回顾性分析12例使用尼妥珠单抗治疗肺鳞癌患者的临床资料，并进行疗效和安全性评估。结果3例ⅢB期患者中，2例一线使用尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗，病情进展（PD）；1例二线使用尼妥珠单抗联合化疗，病情稳定（SD），无进展生存时间为12.0个月。9例Ⅳ期患者中，7例一线使用尼妥珠单抗联合化疗，部分缓解（PR）患者4例，SD患者3例，客观有效率（ORR）57.1%，疾病控制率（DCR）100%；2例二线使用尼妥珠单抗联合化疗，均为SD。治疗期间出现的不良反应包括：中性粒细胞减少7例（58.3%），血小板减少3例（25.0%），呕吐1例（8.3%），乏力3例（25.0%），神经毒性5例（41.7%），脱发10例（83.3%）。这些不良反应多与联合使用的化疗药物相关。结论尼妥珠单抗联合化疗治疗晚期肺鳞癌的客观有效率、疾病控制率高，且不良反应可控，值得临床推广。

尼妥珠单抗；肺鳞状细胞癌；晚期；联合化疗

Oncol Prog,2016,14(1)

肺癌是目前发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌的靶点检测和靶向治疗是近年来肺癌治疗领域的新突破。其中，表皮生长因子受体（epidermal growth factorReceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因抑制剂、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体的使用提高了晚期非小细胞肺癌治疗的疗效，延长了患者生存期。但目前的靶向治疗多数集中在非鳞型非小细胞肺癌中，治疗肺鳞癌可选择的靶向药物却较少。本文观察分析了使用尼妥珠单抗治疗肺鳞癌患者的临床疗效和不良反应，报道如下。

1　资料与方法

1.1资料

选取2012年2月至2015年4月北京协和医院呼吸内科肺癌中心收治的使用尼妥珠单抗治疗晚期肺鳞癌患者12例。入组标准：①经组织病理学或细胞学确诊为肺鳞癌；②ⅢB期、Ⅳ期或者不可手术切除的ⅢA期患者；③根据实体肿瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）1.1版评价治疗前有可测量靶病灶；④自愿接受尼妥珠单抗治疗的患者；所有患者均签署了知情同意书，并接受随访。入组患者男性11例，女性1例，中位年龄72.5岁（51～76岁），ⅢB 期3例，Ⅳ期9例，ECOG评分0～2分。

1.2治疗方法

使用尼妥珠单抗单次剂量为400 mg，需稀释于250 ml生理盐水中静脉滴注，给药时间控制在60 min以上，并在给药结束1 h内避免滴注生理盐水以外的其他药物。根据患者病情联合放化疗或单纯使用尼妥珠单抗治疗。如联合化疗治疗后病情状态仍为PR或SD，则停止化疗，需继续给予尼妥珠单抗维持治疗直至肿瘤进展或因不良反应不能耐受。与化疗联合使用尼妥珠单抗时，第1、8天各使用1次（21 d为1个周期）；维持治疗每2周使用1次。肿瘤的EGFR突变及ALK重排检测均在北京协和医院病理科完成，且所有检测均由同一名病理医师完成。

1.3疗效评价及不良反应评价

给药后每6周随诊1次，进行疗效评价。全部患者均根据RECIST 1.1版进行疗效评价。评价结果分为完全缓解（completeResponse，CR）、部分缓解（partialResponse，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD）。无进展生存期（progression free survival，PFS）为治疗开始至病情进展或死亡时间。总生存期（overall survival，OS）为治疗开始至死亡时间。根据美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准（NCI-CTCAE）4.0版进行不良反应评估。

1.4体能评价

在治疗前和治疗6周后根据美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态（performance status，PS）标准进行体能评分。

1.5统计学分析

使用SPSS 15.0统计软件分析数据。计算客观有效率（CR+PR的患者数占总患者数的百分比）、疾病控制率（CR+PR+SD的患者数占总患者数百分比）、中位PFS、中位OS。

2　结果

2.1疗效分析

患者基线情况及治疗情况见表1。截至2015 年4月1日，有6例死亡，6例仍生存，无失访病例。所有患者EGFR突变和ALK重排检测结果均为阴性。3例ⅢB期患者，其中2例一线使用尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗，疗效为PD；1例二线使用尼妥珠单抗联合化疗，疗效为SD，PFS为12.0个月。9例Ⅳ期患者，7例一线使用尼妥珠单抗联合化疗，PR4例，SD3例，ORR为57.1%，DCR为100%，中位PFS为5.1个月，因仍有4例存活，尚不能统计中位总生存；2例二线使用尼妥珠单抗联合化疗，结果疗效均为SD。

表1　12例患者的基线特征及所采取的治疗方案和疗效

2.2ECOG评分

2例患者在尼妥珠单抗和同步放化疗后ECOG评分由0分变为2分，1例患者在尼妥珠单抗联合化疗后ECOG评分由2分变为1分；其余患者的体能状态评分均同治疗前。

2.3安全性评价

整个治疗过程中，患者对尼妥珠单抗治疗的耐受性较好。治疗过程中的不良反应见表2。出现3、4级不良反应的仅5例，均为中性粒细胞减少。上述不良反应经对症处理后均能缓解或自行缓解，无中止治疗患者。

3　讨论

大多数非小细胞肺癌肿瘤组织表达或者过度表达EGFR[1-3]。EGFR单克隆抗体通过与EGFR胞外配体结合，使受体内化、降解，表达下调[4-5]；同时可以通过抗体依赖细胞毒作用，使免疫系统攻击肿瘤细胞。尼妥珠单抗是人源化EGFR IgG1单克隆抗体，人源化程度达95%[6]。与其他EGFR单克隆抗体相比，尼妥珠单抗主要优势在于对皮肤不良反应小，也不会导致低镁血症和胃肠道不良反应。Babu等[7]总结了尼妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗治疗晚期非小细胞肺癌的多中心随机开放标签Ⅱ期临床研究，提出尼妥珠单抗联合化疗可显著提高客观反应率（尼妥珠单抗联合化疗组为54%，单纯化疗组为34.5%，P=0.04），且患者耐受性好。其中肺鳞癌亚组尼妥珠单抗联合化疗的客观有效率达到64.3%，提示尼妥珠单抗在肺鳞癌的治疗中发挥很大作用。

表2　尼妥珠单抗联合化疗和/或放疗治疗晚期肺鳞癌的不良反应比较

临床研究显示，尼妥珠单抗单次给药100～800 mg，患者均具备很好的耐受性[8]。在脑和头颈部肿瘤的研究中，尼妥珠单抗的单次给药剂量为100、200、400 mg，无研究显示单次给药剂量达到800 mg时能够增加疗效。尼妥珠单抗单次给药50、100、200、400 mg的半衰期分别为62.92、82.60、302.95、304.52 h[9]。目前的肺鳞癌治疗方案多为21d 1个周期。因此，从疗效、安全性等因素考虑，选择在联合化疗时第1、8天给药，单独使用时每两周给药1次，每次400 mg效果更佳。

Teng等[10]在体外研究中发现，尼妥珠单抗能够增加非小细胞肺癌细胞系对放疗的敏感性。Choi 等[11]对无法根治治疗的ⅡB～Ⅳ期非小细胞肺癌患者，进行尼妥珠单抗联合放疗的Ⅰ期临床研究，结果证实患者有很好的耐受性。Bebb等[12]也开展了尼妥珠单抗联合放疗治疗非小细胞肺癌患者的Ⅰ期临床研究，结果发现不良反应低，无皮肤不良反应，客观有效率为66%，疾病控制率为94%。本研究中2例一线使用尼妥珠单抗联合同步放化疗的患者，疾病均出现进展。由于目前样本量较少，尼妥珠单抗联合同步放化疗的疗效和安全性还需要进一步研究。

值得关注的是，本研究有7例一线使用尼妥珠单抗联合化疗的患者，ORR为57.1%，DCR为100%，这远高于目前肺鳞癌一线化疗约30%的客观有效率。因为这7例患者年龄偏大（中位年龄72岁），且有2例为联合单药化疗，这也可能对疗效和生存数据存在一定影响。有患者虽然在尼妥珠单抗联合依托泊苷治疗后获得了PR，但是PFS和OS却并不理想，这可能与患者年龄较大、治疗前患有高钙血症有关。

皮肤不良反应是EGFR通路抑制剂最常见的不良反应。与西妥昔单抗相比，尼妥珠单抗的优点就是皮肤不良反应发生率低[13]。治疗过程中出现的不良反应与联合使用的化疗相关，因此患者并未对尼妥珠单抗的不良反应而中止治疗。在尼妥珠单抗的维持治疗中，同时无明显不良反应发生。本研究也证实了患者对尼妥珠单抗使用的良好耐受性。

4　小结

尼妥珠单抗联合化疗治疗肺鳞癌，疗效较好，不良反应小，患者耐受性好。但本研究为回顾性分析，且样本量有限，未设置随机对照组，还需进一步扩大样本量，总结肺鳞癌患者一线使用尼妥珠单抗联合放化疗的相关数据，进行前瞻性随机对照研究，从而得出更可靠的数据，使研究得到新的进展，也为临床肺鳞癌的治疗提供更多的帮助。

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[12]Bebb G,Smith C,Rorke S,et al.Phase I clinical trial of the anti-EGFR monoclonal antibody nimotuzumab with concurrent external thoracicRadiotherapy in Canadian patients diagnosed with stage IIb,III or IV non-small cell lung cancer unsuitable forRadical therapy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(4):837.

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Clinical observation of nimotuzumab in advanced lung squamous cell carcinoma

SI Xiao-yan ZHANG Li#
Department ofRespiratory Medicine,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China

ObjectivectiveTo evaluate the efficacy and safety of nimotuzumab in the treatment of advanced lung squamous cell carcinoma.MethodethodARetrospective analysis of clinical data was conducted in 12 patients with advanced lung squamous cell carcinoma,who were administered with nimotuzumab,and the efficacy and safety were evaluated accordingly.ResultesultAmong three patients of stageⅢB lung cancer,2 patients were treated by nimotuzumab combined with concurrent chemoradiation as first line treatment,but diseases progressed(PD)in both patients;one patient treated by nimotuzumab with chemotherapy as second line treatment had stable disease(SD)and 12 months of progression-free survival(PFS).Among 9 patients with stageⅣlung cancer,7 cases were treated by nimotuzumab and chemotherapy as first line treatment,with 4 cases of partialRemission(PR)and 3 cases of SD.ObjectiveResponseRate(ORR)of these seven patients was 57.1%,and disease controlRate(DCR)was 100%;two patients treated by nimotuzumab with chemotherapy as second line treatment had SD.All the adverse effects were manageable,including 7 cases(58.3%)of neutropenia,3 cases (25.0%)of thrombocytopenia,1 case(8.3%)of vomiting,3 cases(25.0%)of fatigue,5 cases(41.7%)of peripheral sensory neuropathy,and 10 cases(83.3%)of alopecia.All were chemotherapy-related effects.ConclusionusionThe objectiveResponseRate and disease controlRate of nimotuzumab combined with chemotherapy are high in patients with advanced lung squamous carcinoma,and adverse effects are manageable,making it a clinically practicable therapy.

ds:nimotuzumab;lung squamous cell carcinoma;advanced stage;combined chemotherapy

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.19

（corresponding author），邮箱：zhangli1026@aliyun.com

2015-06-09）