吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

张定国　阮秀丽湖北省红安县人民医院肿瘤科，内科，湖北黄冈4384

吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

张定国1#阮秀丽2
湖北省红安县人民医院1肿瘤科，2内科，湖北黄冈4384000

目的观察吉非替尼与培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）情况，比较二者对晚期NSCLC患者的治疗效果、安全性的影响。方法将一线化疗治疗失败后的105例晚期NSCLC患者，随机分为吉非替尼组和培美曲塞组，分别接受吉非替尼与培美曲塞二线治疗，比较两组患者的治疗效果和安全性。结果近期疗效比较结果显示，吉非替尼组和培美曲塞组客观有效率（ORR）分别为24.0%和29.1%（P=0.987），疾病控制率（DCR）分别为64.0%和70.9%（P=0.776）；吉非替尼组和培美曲塞组中位无进展生存时间（PFS）分别为5.2个月和4.1个月（P=0.026），中位总生存期（OS）分别为7.9个月和6.7个月（P=0.031），吉非替尼组PFS和OS均优于培美曲塞组。吉非替尼组的不良反应主要为非血液学毒性，培美曲塞组的主要不良反应为血液学毒性。结论吉非替尼及培美曲塞均可用于晚期NSCLC患者的二线治疗，疗效相当，但二者的不良反应各异，可根据患者的个体差异择优选用。

吉非替尼；培美曲塞；非小细胞肺癌

Oncol prog,2016,14(1)

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其发病率以及死亡率均高居恶性肿瘤首位，且其发病率仍呈逐年上升的趋势[1]。据WHO公布资料结果显示，全球每年肺癌的新发病例超过130万，每年因此而丧命的人数则高达110万[2]。NSCLC在肺癌中占80%～85%，其中约有50%的NSCLC患者在初始诊断时即为晚期或已转移，进入不宜手术的ⅢB/Ⅳ期[3]。针对ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，其治疗则以化疗为主，一线化疗虽然能延长患者的生存期，改善患者生存质量，但其有效率较低，仅为30%左右。研究表明[4]，含铂双药较单药或者三药联合方案优越，NCCN指南也推荐含铂双药方案化疗作为非老年晚期NSCLC患者的一线治疗手段。随着吉非替尼以及培美曲塞被批准使用，给晚期NSCLC一线治疗失败后的治疗带来了新的希望。目前尚无培美曲塞与吉非替尼的直接对比研究，本研究旨在比较吉非替尼以及培美曲塞二线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性，从而为临床NSCLC患者二线药物的合理选择提供一定的参考依据。

1　资料与方法

1.1临床资料

选取2011年1月至2014年6月在湖北省红安县人民医院肿瘤一线化疗治疗失败后的晚期NSCLC患者105例，所有患者均经过病理学检测证实，按照AJCC癌症分期手册（第6版）标准，临床分期为ⅢB/Ⅳ期，且经过一线化疗或局部放疗后病情仍未得到控制。经伦理委员会批准，利用随机数字表法，将研究对象随机分组进行吉非替尼与培美曲塞二线治疗。其中吉非替尼组患者50例，培美曲塞组患者55例。两组患者的一般资料见表1，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

吉非替尼组患者口服吉非替尼250 mg/d，qd，直至患者肿瘤进展或者出现不可耐受的不良反应。培美曲塞组患者将培美曲塞500 mg/m2加入到100 ml的0.9%氯化钠溶液中持续静脉滴注，滴注时间在10 min以上，每3周为一个周期，直至患者肿瘤进展或者出现不可耐受的不良反应。培美曲塞给药前3 d开始给予叶酸、维生素B12以及地塞米松进行预处理，在治疗过程中常规使用止吐剂、补液等辅助治疗。所有患者治疗期间定期检查血常规、肝肾功能及心电图。2个周期后进行肿瘤相关影像学检查以评价疗效。

1.3疗效评价

根据实体瘤客观疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）进行肺部肿瘤的评价，近期疗效分为：完全缓解（completeResponse，CR）：所有目标病灶均消失；部分缓解（partialResponse，PR）：基线病灶长径总和缩小30%以上；疾病稳定（stable disease，SD）：基线病灶长径总和缩小未达到PR或者增加未达到疾病进展（progressive disease，PD）；PD：基线病灶长径总和增加20%或者出现新病灶。客观缓解率（objectiveResponseRate，ORR）为CR+PR患者占全组患者的百分比。疾病控制率（disease controlRate，DCR）= CR+PR+SD患者占全组患者的百分比。生存优势观察指标包括：无进展生存时间（progression free survival，PFS）：自随机分组开始给药至肿瘤进展或死亡的时间；总生存期（overall survival，OS）为有客观证据诊断为ⅢB或Ⅳ期肺腺癌后开始首次系统性化疗的时间至任何原因导致死亡的时间。不良反应则严格按照美国国立癌症研究所制定的通用药物不良反应标准进行评价。

1.4统计学方法

所有数据采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，计数资料以频数及率（%）表示，采用χ2检验进行统计分析；采用Kaplan-Meier进行生存资料的分析，使用log-rank秩检验对两组生存状况进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者近期疗效的比较

比较两组患者分别治疗后近期疗效，吉非替尼组和培美曲塞组ORR分别为24.0%和29.1%（P= 0.987），DCR分别为64.0%和70.9%（P=0.776）。两组近期疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

2.2两组患者生存状况比较

吉非替尼组和培美曲塞组中位PFS分别为5.2个月和4.1个月（P=0.026），中位OS分别为7.9个月和6.7个月（P=0.031），吉非替尼组PFS和OS均优于培美曲塞组。

2.3两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应比较结果见表3。吉非替尼组不良反应主要为非血液学毒性，包含皮疹、腹泻、疲劳、恶心、呕吐，偶见口腔炎、转氨酶异常。培美曲塞组的不良反应主要为2级以上血液毒性（粒细胞减少及血小板减少），非血液学毒性多为疲劳、恶心、呕吐，偶见患者皮疹、腹泻、转氨酶异常及口腔炎。以上结果中1～4级非血液学毒性为轻中度，2～4级血液毒性为中重度，经临床诊断治疗后，可以得到有效的改善，不会危及患者的生命。

表1　两组患者的基本特征

表2　两组患者近期疗效比较[[n n（%%）]]

表3　两组患者不良反应发生情况[[n n（%%）]]

3　讨论

自2004年以来，表皮生长因子受体（epidermal growth factorReceptor，EGFR）家族在肿瘤生物的靶向治疗中日益受到各界的关注，其家族包括了HER1（EGFR，erbB1）、HER2（NEU，erbB2）、HER3 （erbB3）及HER4（erbB4）[5-8]。其家族中的EGFR家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用，是原癌基因c-erbB1的表达产物，其通过编码细胞膜受体型酪氨酸激酶从而具有了酪氨酸激酶活性，一旦EGFR家族与表皮生长因子EGF结合即可启动细胞核内的相关基因，促进癌细胞分裂增殖，高表达于多种肿瘤细胞中，参与并激活多种信号通路的级联反应，大约有30%的东亚人群NSCLC发生了该基因突变，而吉非替尼即为EGFR基因酪氨酸激酶领域的小分子靶向抑制剂[9-10]。

培美曲塞是一个新的多靶点抗叶酸化疗药物，主要是通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥其抗肿瘤的作用。诸多研究结果显示，培美曲塞可显著抑制重要的叶酸依赖性辅酶的活性，包括：胸苷酸合成酶（TS）以及二氢叶酸还原酶（DH-FR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT)，也正是通过对这些关键酶活性进行多靶点抑制，从而使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成随之减少，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成[11-12]。

本研究分析了吉非替尼以及培美曲塞二线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性，比较两者对患者生活质量的影响，结果显示两组患者分别治疗后近期疗效中ORR：吉非替尼组为24.0%，培美曲塞组为29.1%；DCR：吉非替尼组64.0%，培美曲塞组70.9%，两组差异均无统计学意义。目前，对于诊断NSCLC的二线化疗方案报道较少，肺癌诊疗指南中推荐应用多烯紫杉醇、吉非替尼和培美曲塞等作为二线治疗方案，相关的报道疗效不一。本研究结果提示，吉非替尼以及培美曲塞对晚期NSCLC患者均有显著的治疗效果，但两组疗效相比未发现显著差异。这种阴性结果可能与本研究的样本量较少有关（这也是本研究的一个局限性）。

两组患者生存优势比较结果显示，吉非替尼组PFS和OS均显著优于培美曲塞组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；两组患者均可见不良反应，吉非替尼组的不良反应主要集中在非血液学毒性方面，如皮疹、腹泻、疲劳等，其不良反应的发生能累及到多个系统和器官[13]；培美曲塞组常见不良反应有2～4级血液毒性，为粒细胞减少、血小板减少以及1～4级非血液学毒性，常见不良反应为疲劳、恶心、呕吐等。实验结果显示1～4级非血液学毒性为轻中度，2～4级血液毒性为中重度，经临床诊断治疗后，可以得到有效的改善，不会危及患者的生命。

综上所述，吉非替尼及培美曲塞均可用于晚期NSCLC患者的二线治疗，但二者的不良反应各异，在临床应用中，可以根据患者的体质、既往的治疗效果来择优选择这两种药物的合理应用，从而使晚期NSCLC一线治疗失败的患者的治疗更趋于合理，提高患者的生存质量。

[1]SiegelR,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012 [J].CACancer J Clin,2012,62(1):10-29.

[2]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics [J].CACancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[3]Jemal A,SiegelR,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CACancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[4]Lubin JH,Caporaso N,Wichmann HE,et al.Cigarette smoking and lung cancer:modeling effect modification of total exposure and intensity[J].Epidemiology,2007,18(5): 639-648.

[5]Stinchcombe TE,Socinski MA.Considerations for secondline therapy of non-small cell lung cancer[J].Oncologist, 2008,13(Suppl 1):28-36.

[6]Barrett T,Troup DB,Wilhite SE,et al.NCBI GEO:mining tens of millions of expression profiles--database and tools update[J].Nucleic AcidsRes,2007,35(Database issue): D760-765.

[7]Dimitroulis J,Rapti A,Stathopoulos GP,et al.Comparison of cisplatin-paclitaxel combination versus cisplatin-etoposide in patients with small-cell lung cancer:a Phase III study[J].OncolRep,2008,20(4):879-884.

[8]Guan ZZ,Zhang L,Li LY,et al.Efficacy of gefitinib on Chinese patients with locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer:a clinicaltrial[J].Ai Zheng,2005,24 (8):980-984.

[9]Soh J,Okumura N,Lockwood WW,et al.Oncogene mutations,copy number gains and mutant allele specifie imbalance(MASI)frequently occur together in tumor cells[J].PLoS One,2009,4(10):e7464.

[10]Misudomi T.Erlotinib,gefitinib,or chemotherapy for EGFR mutation-positive lung cancer?[J].Lancet Oncol, 2011,12(8):710-711.

[11]Hong J,Kyung SY,Lee SP,et al.Pemetrexed versus getinib versus erlotinib in previously treated patients with non-small cell lung cancer[J].Korean J Intern Med,2010, 25(3):294-300.

[12]Sun JM,Lee KH,Kim SW,et al.Gefitinib versus peme trexed as second-line treatment in patients with nonsmall cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy(KCSG-LU08-01):an open-label,phase 3 trial[J].Cancer,2012,118(24):6234-6242.

[13]任天舒,樊蓉,党大胜,等.吉非替尼不良反应文献分析[J].药学服务与研究,2010,10(4):299-302.

A randomized clinical study of gefitinib and pemetrexed as second line therapy for advanced non-small cell lung cancer

ZHANG Ding-guo1#RUAN Xiu-li21Department of Oncology,2Department of Medicine,People’s Hospital of Hong’an county in Hubei,Huanggang 438400,Hubei,China

ObjectivectiveTo observe the efficacy of pemetrexed and gefitinib as second-line treatment in advanced nonsmall cell lung cancer(NSCLC),and to compare the clinical effects and safety of the two therapies.MethodethodA total of 105 cases of advanced NSCLC patients with failed first-line chemotherapy wereRandomized into gefitinib group or pemetrexed group,receiving gefitinib or pemetrexed as the second-line treatment,and the outcomes and safety were compared.ResultesultShort-term efficacy comparison showed that gefitinib group and pemetrexed group had objectiveResponseRates (ORR)of 24.0%and 29.1%(P=0.987),and disease controlRate(DCR)were 64.0%and 70.9%(P=0.776),respectively; And the median progression free survival(PFS)was 5.2 months and 4.1 months(P=0.026),while the median overall survival(OS)was 7.9 months and 6.7 months(P=0.031),both were better in gefitinib group than in the pemetrexed group.As for adverseReactions,non-hematologic toxicities and hematologic toxicities were observed in gefinitib and pemetrexed group,respectively.ConclusionusionBoth of the gefitinib and pemetrexed were applicable as the second-line treatment for patients with advanced NSCLC,with similar efficacy but varied adverseReactions,so the two therapies should be determined based on individual variability.

ds:gefitinib;pemetrexed;non-small cell lung cancer

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.22

（corresponding author），邮箱：zhangdingguo888@126.com

2015-01-17）