CYP2C19 基因型对经皮冠状动脉介入治疗后围术期心肌梗死的相关性研究

陈虹 ，陈慧

冠心病研究

CYP2C19 基因型对经皮冠状动脉介入治疗后围术期心肌梗死的相关性研究

陈虹 ，陈慧

目的：分析影响 经皮冠状动脉（冠脉）介入治疗（PCI）围术期心肌梗死（PMI）危险因素，探讨 CYP2C19 基因型对PMI 的影响。

方法：入选 PCI 术前肌钙蛋白I（cTnI）阴性的 283 例行择期 PCI 的冠心病患者，术中未发生与介入相关的不良反应；术后 24 h内复查 cTnI ，根据 cTnI 是否大于 5 倍正常参考值上限，将患者分为 PMI 组（n=83）和非 PMI 组（n=200）；CYP2C19 基因用 DNA 微阵列检测，并根据结果将患者分为快代谢型（1*/*1）、中间代谢型（1*/*2 或 1*/*3）和慢代谢型（2*/*2 或 2*/3*或 3*/*3）；二磷酸腺苷（ADP） 抑制率通过血栓弹力图检测，定义 ADP 抑制率≤20%为残余血小板高反应性（HPR）。比较 PMI 组和非 PMI组临床基线情况，并分析 CYP2C19 基因型等各因素对 PMI 的影响。

结果：PMI发生率为 29.3%（83/283）； 两组在年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿酸及高血压病和糖尿病等情况差异无统计学意义（P＞0.05）；而 PMI 组与非 PMI 组相比：平均置入支架个数更多［（2.1±0.9）个 vs （1.5±0.6）个，P＜0.05）、支架总长度更长［56（36～71） mm vs 33（23～51）mm，P＜0.05］、ADP抑制率更低［（36.0±29.8）% vs （43.9±26.4）%，P=0.02）、 HPR 发生率更高（39.8% vs 22.0%，P=0.01），差异均有统计学意义；CYP2C19快代谢型、中间代谢型和慢代谢型的比例分别为 37.5%、45.2%和 17.3%；各型中 PMI 患者所占比例分别是 21.7%、29.7%、44.9%；Logistic 回归分析示，HPR［OR=2.18，95%可信区间（CI）：1.19～4.01，P=0.02］、支架总长度（OR=1.03，95%CI：1.00～1.06，P=0.007）、CYP2C19 慢代谢型基因（OR=2.8，95%CI 1.24～6.28，P=0.01）是PMI发生的危险因素。

结论：HPR、置入支架总长度、CYP2C19 慢代谢型是 PMI 发生的危险因素；而 CYP2C19 慢代谢型可能是最重要的内源性因素。

血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；围术期心肌梗死；CYP2C19 基因

Abstract

Objective:To analyze the risk factors for peri-procedural myocardial infarction （PMI） in patients with percutaneous coronary intervention （PCI） and to study the impact of CYP2C19 genotypes on PMI.

Methods:A total of 283 coronary artery disease （CAD） patients received elective PCI were enrolled，the patients were with normal level of cTnI prior PCI，without adverse reaction post PCI and cTnI levels were re-examined at 24 hours after PCI. The patients were divided into 2 groups: PMI group，n=83 and Non-PMI group，n=200. CYP2C19 genotypes were detected by DNA microarray chip method and based on its result，the patients were classified into 3 genotypes: Extensive metabolism type，Intermediate metabolism type and Poor metabolism type. The patients with ADP inhibition rate ≤ 20% was defined as heightened platelet reactivity （HPR） which was measured by thrombelastograph. Baseline clinical condition was compared between 2 groups and the impact of CYP2C19 genotypes with other risk factors for PMI occurrence were studied.

Results:The occurrence rate of PMI was 29.3% （83/283）； the age，gender，BMI，smoking，blood levels of TG，LDL-C and uric acid，history of hypertension and diabetes were similar between 2 groups，P＞0.05. Compared with Non-PMI group，PMI group had more implanted stents （2.1 ± 0.9） vs （1.5 ± 0.6） and longer total length of stents 56 （36-71） mm vs 33 （23-51） mm，both P＜0.05； lower ADP inhibition rate （36.0 ± 29.8） % vs （43.9 ± 26.4） %，P=0.02 and higher HPR occurrence rate 39.8% vs 22.0%，P=0.01. The ratios of CYP2C19 genotypes of Extensive metabolism，Intermediate metabolism and Poor metabolism were 37.5%，45.2% and 17.3% respectively，while PMI patients in each genotype were 21.7%，29.7% and 44.9% respectively. Logistic regression analysis indicated that HPR （OR=2.18，95% CI 1.19-4.01，P=0.02），total length of stents （OR=1.03，95% CI 1.00-1.06，P=0.007） and CYP2C19 Poor metabolism genotype （OR=2.8，95% CI 1.24-6.28，P=0.01） were the risk factors for PMI occurrence.

Conclusion:HPR，total length of stents and CYP2C19 poor metabolism genotype were the risk factors of PMI occurrence，while poor metabolism genotype might be the most important endogenous reason for PMI occurrence.

（Chinese Circulation Journal，2016，31:742.）

围手术期心肌梗死（PMI）是经皮冠状动脉（冠脉）介入治疗（PCI）后最常见的并发症，其范围包括轻度的心肌酶升高，甚至到大面积的心肌梗死，是多因素相互作用的病理生理过程，而氯吡格雷治疗后血小板高反应性（HPR）可增加PMI的发生风险［1］。已知CYP2C19基因多态性是导致氯吡格雷治疗后不同血小板反应最重要的内源性因素。本文通过对临床基本资料和CYP2C19基因型分布的比较，分析PMI发生的可能危险因素，探讨CYP2C19基因对PMI的影响以期早期识别PCI术后更易发生PMI的患者。

1　资料与方法

1.1研究对象

连续入选我院心血管科2012-02至2014-02期间收治的冠心病患者283例，均行冠脉造影提示有明确冠脉狭窄≥70%；所有患者术前肌钙蛋白I （cTnI）在正常范围内（＜0.1 ng/ml），并择期行PCI。排除标准包括：心肌病、心肌炎、严重瓣膜病等患者；血流动力学不稳定者；严重肝肾功能不全者。所有患者均签署知情同意书。

1.2研究方法

所有患者入院后完善所有术前相关检查，并同时检测CYP2C19基因；PCI前予顿服氯吡格雷300 mg +阿司匹林300 mg负荷剂量；术中根据具体病变情况及临床医生判断给予相应病变血管冠脉成型术（PCTA）及置入支架；术后24 h内复测cTnI并通过血栓弹力图检测二磷酸腺苷（ADP）抑制率；为了避免数据出现过度拟合，文本以ADP抑制率20%为截点，即ADP抑制率≤20%则认为存在残余血小板高反应性（HPR）；根据《心肌梗死全球统一定义》［2］，将患者分为PMI组（n=83）和非 PMI 组（n=200）。根据CYP2C19基因型结果，将没有携带弱代谢等位基因的患者称为快代谢型（*1/*1），携带一个者称为中间代谢型（*1/*2或*1/*3），同时携带两个者称为慢代谢型（*2/*2或*2/*3或*3/*3）。

1.3CYP2C19基因型检测

采用上海BAIO公司的CYP2C19 基因检测试剂盒-DNA 微阵列芯片法测定。通过金黄色葡萄球A蛋白酶处理后从全血中提取DNA、引物单碱基延伸、多聚酶链反应（PCR）扩增、杂交显色、芯片点样、质谱检测等步骤，最终使用软件分析数据获得CYP2C19基因型结果。

1.4统计学方法

2　结果

283例患者的一般资料及临床特征结果见表1。两组患者在年龄、性别比、一般生化指标之间及合并基础疾病等方面差别没有统计学意义；在PCI方面，PMI组较非PMI组患者置入支架数目更多、置入支架总支架长度更长；ADP抑制率在PMI组明显低于非PMI组；HPR发生率在 PMI组明显高于非PMI组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

不同CYP2C19基因型患者中PMI的发生率如图1所示。慢代谢型患者PMI发生率高于快代谢型患者（P=0.00）及中间代谢型患者（P=0.05）。但是，在快代谢型患者和中间代谢型患者之间，PMI的发生率差异没有统计学意义（P＞0.05）。

表1　患者一般临床资料情况比较

图1　不同CYP2C19基因型围术期心肌梗死的发生率

单因素和多因素Logistic回归分析（表2）。单因素回归分析提示置入的支架数、支架总长度、HPR以及CYP2C19慢代谢型与PMI存在正相关性。而多因素回归分析后发现，总支架长度、HPR以及CYP2C19慢代谢基因型仍是PMI发生的危险因素。

表2　Logistic回归分析结果

对CYP2C19快、中、慢三种基因型进行ADP抑制率和HPR发生率的比较分析，HPR的比例分别为20.8%（22/106）、28.9%（37/128）、36.7%（18/49）（图 2）。经Logistic回归分析发现，慢代谢基因型与快代谢基因型患者相比，其发生HPR的风险增加了1倍（OR= 2.22，95%可信区间：1.05～4.68，P=0.03），而中间代谢型患者并没有发现HPR风险的增加（OR=1.55，95%可信区间0.85～2.85，P=0.15）。

图2　三种基因型残余血小板反应性发生率

3　讨论

血小板的激活和集聚在急性冠脉综合症（ACS）尤其PCI术后血栓发生、发展中起重要作用，以阿司匹林和氯吡格雷为代表的双联抗血小板治疗是标准治疗方案的一部分。但某些患者即使严格按照指南推荐用药，仍出现支架后血栓以及心、脑血管缺血性事件，严重影响预后。循证医学的证据表明P-450系统的某些常见遗传变异体与心血管事件复发率增高有关［3］，即存在基因—剂量效应关系：尤其携带功能缺失型CYP2C19等位基因（如*2、*3等位基因）的患者氯吡格雷转化为活性代谢产物的效率较低，导致氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用减弱。Meta分析表明氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性相关，低功能CYP2C19携带者与氯吡格雷治疗的冠脉疾病患者临床不良事件风险增加相关，而且亚洲人比西方人的风险更高［4］，我们前期的研究表明：携带氯吡格雷抵抗基因CYP2C19*2患者最大的血小板聚集率下降幅度较少，实验室氯吡格雷抵抗比率高；而且PCI术后患者不良心血管事件再发率也高［5］。

PMI作为PCI术后常见并发症，受多种内外因素的影响。手术操作相关的因素，例如不同支架的置入、斑块旋切术、高压支架扩张导致斑块挤压、边支血管闭塞、远端栓塞、冠脉夹层、无复流、血管痉挛、未到位支架及长支架等，被认为是常见的外源性因素［6］。在本文中，Logistic多元回归分析提示，置入支架总长度是PMI的危险因素（P=0.007），也同样支持上述观点。

2005年Herrmann［7］将围术期心肌损伤分为两种类型，其中血小板活化在围术期心肌损伤过程中发挥着关键性作用。已知氯吡格雷治疗后HPR可增加PMI的发生风险。本研究可见PMI组患者有更低的ADP抑制率，HPR比例更高。CYP2C19基因多态性是影响氯吡格雷治疗后血小板反应性最重要的内源性因素［8］。在对不同CYP2C19基因型血小板反应的比较中，同样发现HPR在慢代谢型患者中比例明显高于其他两种基因型，而且这种差异是有统计学意义的。

比较各基因型中PMI发生率差异，发现CYP2C19基因慢代谢型患者PMI的发生率明显高于快代谢型患者，该结果与既往报道相同［9］。

正如HPR与PCI术后不良反应有关一样，PMI亦增加PCI术后心血管事件风险。后续的危险回归分析发现，HPR和CYP2C19基因慢代谢型都是PMI的危险因素，而且无论有无纳入HPR作为自变量，CYP2C19基因慢代谢型始终与PMI呈正相关，这似乎支持可以通过CYP2C19的基因检测来预测某些患者可能更易发生PMI；通过术前检测CYP2C19基因型识别PMI高危患者，为患者和医师提供抗血小板治疗个体化的机会，而不是盲目的给予常规氯吡格雷治疗［10］。

结论：HPR、CYP2C19慢代谢型基因、置入支架总长度是PMI发生的危险因素。CYP2C19慢代谢型基因患者口服氯吡格雷后有较高残余血小板聚集率。本组病例PMI样本量偏少，有一定的局限性，待以后增加例数继续观察研究；其次，研究还可能存在手术操作者对结果的影响，故仍需要更大规模的研究结果进行验证。

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Correlation Study of CYP2C19 Genotypes on Peri-procedural Myocardial Infarction in Patients With Percutaneous Coronary Intervention

CHEN Hong，CHEN Hui.
Department of Critical Care Medicine，Fujian Provincial Hospital，Fuzhou （350001），Fujian，China
Corresponding Author: CHEN Hui，Email: chenhuiwyd@sina.com

Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary； Peri-procedural myocardial injury； CYP2C19 genotypes

2016-02-23）

（编辑：常文静）

国家自然基金面上资助项目（No. 81373838）

350001福州市，福建省立医院重症医学科

陈虹住院医师硕士主要研究方向为冠心病相关危险因素chnever@126.com通讯作者：陈慧Email：chenhuiwyd@sina.com

R54

A

1000-3614（2016）08-0742-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.004