阿托伐他汀对颅内动脉狭窄患者脑卒中复发的干预作用

高　平　周佩洋　王普清　李　光　曹治华

(湖北医药学院附属襄阳医院影像科，湖北　襄阳　441000)



阿托伐他汀对颅内动脉狭窄患者脑卒中复发的干预作用

高平周佩洋1王普清1李光曹治华1

(湖北医药学院附属襄阳医院影像科，湖北襄阳441000)

目的观察不同剂量阿托伐他汀在症状性颅内动脉狭窄患者中的疗效。方法选择120例症状性颅内动脉狭窄患者，随机分为3组，分别给予口服10(A组)、20(B组)、40 mg/d(C组)阿托伐他汀至少持续1年，并给予抗血小板聚集药物来预防脑卒中复发，临床随访1年，观察治疗前后血流灌注情况及高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平的变化，评价强化治疗的效果。结果3组患者治疗后6个月hs-CRP水平较治疗前均明显下降，治疗后12个月hs-CRP水平较治疗后6个月明显下降(P<0.05)。C组在降低hs-CRP水平方面显著优于A、B组。在治疗后12个月随访时，三组患者相对脑血流量(rCBF)、相对脑血容量(rCBV)均明显升高(P<0.05)，A、B组相对达峰时间(rTTP)和治疗前比较均有不同程度的延长，但差异无统计学意义，C组rTTP较治疗前明显缩短(P<0.05)。结论阿托伐他汀40 mg/d较阿托伐他汀20 mg/d和10 mg/d在抗炎及改善脑血流灌注方面有显著优势。

阿托伐他汀；强化降脂；颅内动脉粥样硬化性狭窄；高敏C反应蛋白；CT灌注成像

颅内动脉粥样硬化性狭窄(sICAS)是缺血性脑卒中重要的病因。在最好的治疗措施下，有sICAS的患者发生脑卒中的风险仍然较高〔1〕。他汀类药物是一种还原酶抑制剂，它可以延缓动脉粥样硬化的进展、稳定动脉粥样硬化斑块，甚至能逆转硬化斑块、减轻血管狭窄程度〔2〕。目前他汀类药物在脑卒中患者中的临床评价仅局限于颅外动脉。本文评价强化阿托伐他汀治疗对sICAS患者脑卒中复发的干预作用。

1　资料与方法

1.1一般资料自2010年1月至2012年10月于湖北医药学院附属襄阳医院住院sICAS患者120例，男82例，女38例，年龄50～80〔平均(63.44±9.86)〕岁，短暂性脑缺血发作(TIA)21例，脑梗死99例，所有入组患者均合并有血脂异常，合并高血压75例，合并糖尿病23例，明确吸烟史49例，体重指数(BMI)平均为(23.41±2.05)kg/m2，低密度脂蛋白胆固醇/高密度值蛋白胆固醇(LDL-C/HDL-C)比值为(3.95±0.21)，高敏C反应蛋白(hs-CRP)为(7.31±0.65)mg/L，责任颅内动脉狭窄程度为50%～99%，中度狭窄101例，重度狭窄19例，其中大脑中动脉狭窄87处，基底动脉狭窄33处，平均狭窄程度为(63.5±14.76)%，狭窄侧相对脑血流量(rCBF)为(0.71±0.09)ml·100 g-1·min-1，相对脑血容量(rCBV)为(0.80±0.13)ml/100 g，相对达峰时间(rTTP)为(1.29±0.15)s。

1.2纳入标准①年龄50～80岁，且近3个月内有脑梗死或TIA,②按TOAST标准属大动脉粥样硬化，CT血管造影(CTA)证实有大脑中动脉或基底动脉狭窄，且狭窄程度≥50%,③临床判断TIA或脑梗死与颅内动脉狭窄相关,④血清总胆固醇(TC)>5.2 mmol/L，或LDL-C>3.6 mmol/L，肝功能正常。

1.3排除标准①脑栓塞及6 w内颅内出血或出血性脑梗死；②颅内动脉狭窄的同侧有≥50%的颅外动脉狭窄；③慢性破坏性疾病，明显心肝肾等重要脏器衰竭及精神病患者；④非动脉粥样硬化性血管狭窄致脑卒中的患者，包括血管炎、血管痉挛、烟雾病等；⑤对他汀及造影剂药物过敏或者有禁忌证的患者，以及仍在服用与他汀类药物合用增加横纹肌溶解发生率或其他影响血脂水平的药物；⑥脑卒中后生活不能自理，不配合治疗者及出院时拒绝参与随访者。

1.4入选评定由2名副主任医师以上职称的神经科医师根据纳入组和排除标准选择缺血性脑血管病患者，评定患者是否可以纳入研究。

1.5研究方法

1.5.1实验分组患者120例，采用随机表法分为3组每组40例，A组为小剂量阿托伐他汀(10 mg/d)治疗组，B组为常规剂量阿托伐他汀(20 mg/d)治疗组，C组为强化阿托伐他汀(40 mg/d)治疗组。3组患者口服辉瑞制药有限公司生产的阿托伐他汀(立普妥)至少12个月，直到完成第2次临床随访。

1.5.2内科治疗所有观察对象前1个月内行双抗治疗(阿司匹林片0.1 g/d+氯吡格雷片75 mg/d)，1个月后继续服用阿司匹林片100 mg/d。高血压及糖尿病患者进行相应的血压及血糖药物控制。

1.5.3临床随访对入组患者进行定期随访，临床随访由专职的神经科医师负责。服用他汀类药物前及服用药物6、12个月后均行血清hs-CRP水平测定；终点事件发生后1 w内及服用药物12个月后行脑CT灌注(CTP)的检查。

1.6CTP检查

1.6.1检查方法使用GE公司64层Light speed VCT扫描仪，扫描参数：120 kV，300～350 mA，螺距0.984，层厚0.625 mm。先经肘前静脉注入30～40 ml碘海醇(350 mgI/ml)，20 ml生理盐水冲注，注射速率4.0 ml /s，延迟5 s后行动态灌注扫描，将获得的图像传至AW4.3独立工作站，使用Perfusion 2灌注软件包分析图像，得出各层脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)、达峰时间(TTP)灌注参数的伪彩功能图。

1.6.2图像分析由两位资深影像科医师共同阅片，在灰度图上选取与病变血管相关的感兴趣区(ROI)，并以中线为镜面，在对侧设定一镜像ROI，分别测定4个感兴趣区点的CBF、CBV、TTP，并将病变侧各值除以对照侧各相应值，获得局部相对值，即rCBF，rCBV及rTTP，取4个点的平均值。分析治疗前后脑血流灌注值的变化。

1.7统计学方法采用SPSS17.0统计软件进行t检验。

2　结　果

2.1临床随访在服药后6个月随访时，120例患者均完成随访，在服药后12个月随访时，共有112例患者完成随访，8例患者失去联系或不能坚持服药而退出。

2.2治疗前后不同时间点hs-CRP水平各组患者治疗后6个月hs-CRP水平较治疗前均明显下降，治疗后12个月较治疗后6个月均明显下降(均P<0.05)。见表1。

表1　各组患者不同时间点hs-CRP水平

与本组治疗前比较：1)P<0.05;与C组同时点比较：2)P<0.000 1

2.3治疗前后不同时间点CTP各参数值治疗后12个月，各组rCBF与治疗前比较有显著差异(P=0.000)，A组rCBF和B组比较无差异(P=0.308)，和C组比较有显著差异(P=0.000)，B组rCBF和C组比较有显著差异(P=0.002)。治疗后12个月，A、B组和C组rCBV与治疗前比较均有显著差异(P值分别为0.022，0.034,0.000)，A组rCBV和B组比较，无统计学差异(P=0.496)，和C组比较有显著差异(P=0.002)，B组rCBV和C组比较有显著差异(P=0.015)。 治疗后12个月，A、B组rTTP与治疗前比较无显著差异(P值分别为0.176，0.066)，C组rTTP与治疗前比较有显著差异(P=0.035)，A组rTTP和B组比较，无统计学差异(P=0.134)，A组和B组rTTP和C组比较，均有显著差异(P=0.000)。见表2。

表2　各组患者治疗前后不同时间点CTP水平±s)

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与A组同一时间点比较：2)P<0.05；与B组同一时间点比较：3)P<0.05

3　讨　论

sICAS是脑梗死和TIA复发的高危因素，其发病机制与狭窄部位斑块不稳定导致血栓形成或脱落、狭窄动脉远端血流动力性障碍、狭窄部位穿支血管闭塞有关〔3〕。sICAS常常出现进展，这也是发生血管事件或死亡的重要原因。他汀类药除具有调脂作用外，还能抑制平滑肌细胞的增生和促进凋亡、抑制炎性反应、改善血管内皮细胞功能、减少脂质在血管内皮层的沉积、减少泡沫细胞的形成、抑制血小板的活性和聚集，从而起到稳定斑块及促使粥样斑块体积缩小的作用〔2〕。

以往的研究表明，脑卒中后的炎症反应可以加重脑组织的损伤并可以影响临床的预后〔4〕。hs-CRP是系统炎症的标志物，虽无特异性，但能反映炎症状态。高水平的hs-CRP反映了动脉粥样硬化的血管内炎症反应很强，更容易在血管壁上形成白细胞及血小板沉积从而导致斑块增厚、血管狭窄。有研究报道〔5〕，不稳定动脉粥样硬化斑块的患者血清hs-CRP含量高于稳定斑块患者，有症状患者hs-CRP含量高于无症状患者，动脉粥样硬化斑块性质为软斑块的患者血清hs-CRP水平显著高于无斑块者及硬斑者。本研究提示长时间给予他汀药物治疗后，患者的动脉粥样硬化的炎性强度逐渐降低。推测动脉粥样硬化的斑块性质及稳定性可能发生变化，可能逐渐由软斑块变为硬斑块，由不稳定斑块变为稳定斑块。本文结果进一步体现了强化降脂治疗在降脂抗炎方面的优势。另外有两项试验〔6,7〕的研究结果表明强化降脂治疗后斑块显著逆转的患者比常规降脂组患者具有更低的hs-CRP水平，其为炎症机制参与斑块逆转提供了更充分的临床试验依据，同时也为hs-CRP水平作为一个可能的治疗目标提供了一定依据。

急性缺血性脑血管病的基本病因是脑供血动脉狭窄或闭塞引起的脑组织低灌注。 CTP是反映脑血流动力学的功能成像，可发现异常脑血流灌注，反映脑缺血状况。CTP的各项参数对缺血的敏感性目前仍有不同的看法。Nabavi等〔8〕的动物实验研究认为明确梗死大小和部位的最好指标是CBF；也有报道CBV用以诊断梗死的特异度较高〔9〕。有研究表明〔10〕TTP对脑缺血具有高度敏感性，认为TTP延长与侧支循环或慢血流有关，可以作为评价侧支循环的指标。本研究发现3组他汀在治疗后1年随访时， rCBF、rCBV均明显升高，20 mg/d及10 mg/d 他汀组rTTP和治疗前比较，均有不同程度的延长，但差异无统计学意义，40 mg/d 他汀组rTTP和治疗前比较，明显缩短。分析原因可能为20 mg/d及10 mg/d他汀组颅内动脉狭窄程度无明显改善，而两组的脑血管可能产生了不同程度的侧支循环代偿，故rTTP有一定延长，而40 mg/d他汀治疗组颅内动脉的狭窄程度有了较明显的改善，故无论有无侧支循环的代偿，rTTP值仍然是缩短的。

1Gorelick PB,Wong KS,Bae HJ,etal. Large artery intracranial occlusive disease:a large worldwide burden but a relatively neglected frontier〔J〕. Stroke,2008;39:2396-9.

2Singh M,Bedi US.Is atherosclerosis regression a realistic goal of statin therapy and what does that mean〔J〕? Curr Atheroscler Rep,2013;15(1):294.

3Liebeskind DS,Cotsonis GA,Saver JL,etal. Collaterals dramatically alter stroke risk in intracranial atherosclerosis〔J〕.Ann Neurol,2011;69:963-74.

4Huang J,Upadhyay UM,Tamargo RJ.Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia〔J〕.Surg Neurol,2006;66(3):232-45.

5张淑敏,陈淑慧，刘敏，等.颈动脉粥样斑块稳定性及血清超敏C反应蛋白与急性脑梗死发病机制关系的研究〔J〕.山西医药杂志,2010;39(6)：502-3.

6Ferdinand KC．Are cardiovascular benefits in statin lipid effects dependent on baseline lipid levels〔J〕? Curr Atheroscler Rep,2011；13(1) :64-72.

7Sastry P，Kaski JC.Atherosclerotic plaque regression-the role of statin therapy〔J〕. Drugs Today (Barc),2010;46(8):601-8.

8Nabavi DG,Cenic A,Henderson S,etal.Perfusion mapping using computed tomography allows accurate prediction of cerebral infarction in experimental brain ischemia〔J〕. Stroke，2001;32:175-83.

9Castilla Guerra L,del Carmen Fernández Moreno M,López Chozas JM,etal.Statins in stroke prevention:what an internist should know〔J〕.Eur J Intern Med，2008;19:8-14.

10冷珍璞,满晓,庞在英,等.CT灌注成像在超早期缺血性脑血管病的应用研究〔J〕.中华神经科杂志,2003；36:199-202.

〔2015-01-17修回〕

(编辑苑云杰/曹梦园)

湖北省科学技术研究计划指导性项目〔鄂教科函(2015)5号〕(B2015483)

周佩洋(1981-)，男，博士，副主任医师，主要从事脑血管病临床研究。

高平(1982-)，女，硕士，副主任医师，主要从事神经系统影像与临床研究。

R743.1;R445.3

A

1005-9202(2016)18-4449-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.020

1神经内科