应用超声声学定量技术评价二尖瓣置换术中使用曲前列尼尔注射液控制肺动脉高压的效果

宋　毅　程敬亮　张瑞芳　王　帅　崔　贤　张　洋

(郑州大学第一附属医院超声科，河南　郑州　450052)



应用超声声学定量技术评价二尖瓣置换术中使用曲前列尼尔注射液控制肺动脉高压的效果

宋毅程敬亮1张瑞芳1王帅1崔贤1张洋1

(郑州大学第一附属医院超声科，河南郑州450052)

目的应用超声声学定量技术评价二尖瓣置换术中使用曲前列尼尔注射液控制肺动脉高压的效果，并探究其机制。方法选取二尖瓣狭窄老年患者80例，随机分为治疗组和对照组各40例。治疗组给予曲前列尼尔8～12 ng·kg1·min-1，对照组给予同等剂量的生理盐水输注。观察麻醉诱导前(T0)、体外循环开始前(T1)、体外循环1 h(T2)和体外循环结束时(T3)血流动力学和氧合指标：血压(BP)、AP、P、动脉血氧饱和度(SaO2%)。于T1～T3时间点经食道超声心动图(TEE)测量肺动脉压指标：肺动脉收缩压(PASP)、肺动脉舒张压(PADP)；肺动脉平均压(PAMP)。结果与T0相比，治疗组患者T2～T3各时点心率(HR)明显下降(均P<0.05)，T3时间点HR明显低于T0时间点(均P<0.05)，T3时间点治疗组与对照组相比HR下降更明显(均P<0.05)；T3时间点治疗组SaO2明显高于对照组(均P<0.05)；两组患者T2～T3时间点PASP、PADP和PAMP水平均明显降低(均P<0.05)；与对照组相比，治疗组患者T2～T3时间点PASP、PADP和PAMP水平下降更明显(均P<0.05)。结论二尖瓣置换术中，曲前列尼尔能明显改善肺动脉高压患者的心功能，降低肺循环阻力。

二尖瓣狭窄；二尖瓣置换术；肺动脉高压；曲前列尼尔

二尖瓣置换术(COBD)术中容易导致肺动脉高压(PAH)，诊断标准是患者在静息状态时，通过右心导管测量肺动脉平均压(PAMP)≥25 mmHg〔1～3〕。PAH是由多种原因引起的患者肺血管床受累，进一步使肺循环阻力进行性增加，最终可导致右心衰竭〔3～5〕，预后极差。曲前列尼尔(treprostinil)注射液主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用〔6～8〕。动物实验发现曲前列尼尔可引起剂量相关的负性肌力和舒张效应〔9，10〕。本研究采用超声声学定量技术评价COBD术中使用曲前列尼尔注射液控制PAH的效果，并探究其机制。

1　资料与方法

1.1一般资料选取我院2012年1月至2015年6月收治的二尖瓣狭窄老年患者80 例，随机分为治疗组和对照组各40例。两组患者年龄、手术时间、总通气时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。入选标准：①65～80岁；②男女不限；③二尖瓣狭窄患者；④术中予曲前列尼尔注射液控制PAH；PAH的诊断参照WHO标准：PAMP静态>25 mmHg，动态>30 mmHg;⑤术中行经食道超声心动图(TEE)和心外膜超声心动图(IEE)检查；⑥签署同意参与本研究的知情同意书。

排除标准：①试验参与期间因手术并发症死亡或转院者；②自愿退出试验者；③ 肝肾等多脏器功能障碍不能继续接受本药物治疗者。治疗组给予曲前列尼尔8～12 ng·kg-1·min-1，对照组给予同等剂量的生理盐水输注。

失联预计原因：①患者中途退出试验；②患者在试验过程中转院治疗。应对措施：按照1∶1比例相应补充受试患者进组。

伦理学考量：①患者及其直系家属签署参与该研究的知情同意书；②本研究经本院医学伦理委员会批准实施，充分保障患者的医疗治疗和安全；③对入选患者的信息及诊疗记录予以保密，保护患者的隐私权；④在中国临床试验注册中心注册试验方案，遵循《渥太华工作组关于临床试验注册的声明》。

双盲原则：(1)研究人员分为4组：第1组负责筛选和随机分配试验对象；第2组负责施行干预；第3组负责进行观察指标数据的采集；第4组负责数据的整理和统计分析以及文章撰写。(2)分组情况严格保密：试验对象和具体施行干预的研究人员均不清楚试验对象的具体分组。(3)4个研究组的研究人员对各自的操作互相保密。

表1　两组患者一般情况比较

1.2方法所有患者均进行气管插管全麻，入手术室后采用多功能生命体征监护仪常规监测患者的心电、血压(BP)、呼吸末二氧化碳分压和血氧饱和度(SaO2)。体循环灌注或循环间血流混合依赖于动脉导管者，术前以0.01～0.05 g·kg-1·min-1的速度静脉持续输注曲前列尼尔注射液(商品名：Remodulin；生产商：联合治药公司；规格：每瓶100 mg)，以维持动脉导管开放直至体外循环开始。两组均采用芬太尼进行静脉麻醉诱导，麻醉维持采用芬太尼25～100 μg/kg；肌松药采用潘库溴铵0.1 mg/kg。诱导后尽快建立有创动脉压、呼末二氧化碳分压(PETCO2)、中心静脉压(CVP)和体温监测。经口进行双腔支气管导管插管，以纤维支气管镜调整导管末端的位置。连接Drager麻醉机进行机械通气。维持较高的FiO2并控制通气以调节动脉血氧分压>60 mmHg，二氧化碳分压30～35 mmHg，pH值7.5～7.6。呼气末正压(PEEP)设置应维持最低以保证肺泡膨胀和肺顺应性增加。同时，常规建立静脉通道，并连接BIS监护仪监测。实施麻醉处理和二尖瓣置换术的医务人员均为同一组人，以保证本研究中干预措施的一致性。

1.3观察指标

1.3.1观察麻醉诱导前(T0)、体外循环开始前(T1)、体外循环1 h(T2)和体外循环结束时(T3)血流动力学和氧合指标BP、AP、P、SaO2%。

1.3.2肺动脉压指标①肺动脉收缩压(PASP)；②肺动脉舒张压(PADP)；③ PAMP。无右室流出道、肺动脉狭窄和室间隔缺损时采用三尖瓣反流(TR)压差法计算PASP。根据简化的伯努利方程算出最大反流压差，也就是右心室与右心房之间压力阶差(ΔP)。右房压根据三尖瓣反流程度决定，三尖瓣轻度反流，右房内径正常或轻度大时用5 mmHg；三尖瓣中度反流，右房中度扩大时用10 mmHg；三尖瓣重度反流，右房极度增大时用15 mmHg。有室间隔缺损(VSD)、无右室流出道和肺动脉狭窄时用室间隔分流压差法计算肺动脉压：肺动脉压=肱动脉收缩压-4×(室缺最大分流速度)2。有动脉导管未闭(PDA)、无右室流出道和肺动脉狭窄时用大动脉水平分流压差计算肺动脉压：肺动脉压=肱动脉收缩压-4×(动脉导管未闭最大分流速度)2。PADP=4×(肺动脉瓣最大反流速度)2+右房舒张压。 胸骨旁心底大动脉短轴切面，以连续多普勒(CW)取样线获取肺动脉反流频谱，将频谱按时间分3等份，即舒张早、中、晚3期，测量舒张早期肺动脉瓣最大反流压差，即为PAMP，公式：PAMP=(PASP+2PADP)/3。

1.4统计学方法采用SPSS20.0软件行方差分析及χ2检验。

2　结　果

2.1两组患者各时间点HR、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和SaO2比较见表2。治疗组和对照组患者术前HR、SBP、DBP、SaO2比较无显著差异(P>0.05)。与T0相比，治疗组患者T2～T3各时点HR明显下降(均P<0.05)；而对照组T2与T0时间点相比无显著差异(P>0.05)，T3时间点HR明显低于T0(均P<0.05)。T3时间点治疗组与对照组相比HR下降更明显。

表2　两组患者各时间点HR、SBP、DBP和SaO2比较

与T0时间点比较：1)P<0.05；与同时间点对照组比较：2)P<0.05；下表同

两组患者T0～T3各时间点SBP和DBP相比均无显著差异(均P>0.05)。两组患者T0～T2时间点SaO2相比均无显著差异(均P>0.05)，而T3时间点治疗组SaO2明显高于对照组(P<0.05)。

2.2两组患者各时间点PASP、PADP和PAMP比较两组患者术前PASP、PADP和PAMP水平无统计学差异(均P>0.05)；两组患者T2～T3时间点PASP、PADP和PAMP均明显降低(均P<0.05)；与对照组相比，治疗组患者T2～T3时间点PASP、PADP和PAMP水平下降更明显(均P<0.05)。见表3。

观察指标组别T1T2T3PASP治疗组36.5±6.029.6±5.41)25.4±17.41)2)对照组35.8±6.831.7±6.51)28.9±16.41)PADP治疗组22.2±5.218.8±5.11)2)15.3±4.81)2)对照组23.5±4.919.1±6.51)18.9±4.11)PAMP治疗组28.9±3.822.6±5.11)2)21.6±6.41)2)对照组27.3±4.225.2±4.41)23.5±5.51)

3　讨　论

PAH是风湿性二尖瓣狭窄最常见的继发性病理改变之一，COBD术后肺动脉压力均明显下降，但术后早期PAH往往持续存在，PAH象甚至是术后死亡的重要原因之一。故而，加强围术期心肺保护、控制肺血管阻力，对促进术后恢复和降低死亡率有重要意义〔11～13〕。PAH时肺血管阻力显著增高，同时伴有肺部小动脉发生病变，预后不良，很可能诱发右心衰竭。曲前列尼尔属前列环素类似物，相对分子质量390.52，化学式C23H34O5。曲前列尼尔具有类似前列环素(PGI2)的效果，能够扩张肺动脉的血管床，降低肺动脉的压力与肺血管的阻力；保持体循环压力和通气/灌注比；抑制血小板凝聚、释放和黏附；减少左右心室的后负荷，增加心搏量，最终降低肺动脉的过高压力。美国食品药物管理局(FDA)2004 年批准静脉注射曲前列尼尔制剂治疗PAH〔14～16〕。在 2015年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会(ESC/ERS)联合制定的PAH指南指出曲前列尼尔能够显著改善PAH患者的呼吸功能与心功能，明显降低患者的肺血管阻力和肺动脉压力。

本研究提示曲前列尼尔能发挥类似PGI2的药效，对抗血栓烷A2(TXA2)，拮抗血栓形成。此外，在 PAH 患者中，PGI2合成减少，TXA2的浓度升高，导致血管收缩，内皮细胞增生和血小板激活。曲前列尼尔可与前列环素的受体结合发挥生物学效应，促进环磷酸腺苷(cAMP)生成，导致Ca2+-K+通道开放，使细胞膜发生超极化，最终扩张肺血管。

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〔2016-07-25修回〕

(编辑曲莉)

程敬亮(1964-)，男，博士，主任医师，主要从事神经及腹部影像诊断和相关治疗的应用和基础研究。

宋毅(1982-)，女，硕士，主治医师，主要从事心脏及血管的超声诊断研究。

R542.5

A

1005-9202(2016)18-4484-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.039

1郑州大学第一附属医院磁共振科