肿瘤标志物在肺癌诊疗中的研究进展

郑名华　孙国栋　张郧樊　杨建新

【摘要】 肿瘤标志物的检测，对肺癌的早期诊断、临床分期、组织学分型、预后判断和疗效监测都具有重要价值。本文对癌胚抗原（CEA）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）等肺癌肿瘤标志物的研究现状进行概述。

【关键词】 肺癌； 肿瘤标志物； 诊断

The Current Status of Tumor Markers in Lung Cancer/ZHENG Ming-hua， SUN Guo-dong， ZHANG Yun-fan， et al.//Medical Innovation of China，2016，13（04）：145-148

【Abstract】 The determination of tumor markers is of great value for early diagnosis. It is not only helpful in clinical staging and classification of pathological types in patients with lung cancer， but also useful in evaluation of prognosis and response to treatment.This article reviews the current status of tumor markers in lung cancer，such as CEA，ProGRP，CYFRA21-1，NSE，SCC，and so on.

【Key words】 Lung cancer； Tumor markers； Diagnosis

First-authors address： Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.04.042

肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，研究数据显示，肺癌在人群死因中位居各类恶性肿瘤之首，目前临床上广泛运用的检测手段影像学、支气管镜、痰细胞学等，但由于缺乏依从性和普及运用的可能，80%的肺癌患者在确诊时已经是局部晚期或远处转移（Ⅲb/Ⅳ期），失去了手术机会，缺乏有效的治疗手段，5年生存率低于15%[1]。如果肺癌患者能在Ⅰa期被确诊，那么5年生存率可提高到71%～77%，Ⅰb期患者约60%[2-3]。

近年来，肿瘤标志物（Tumor markers， TM）的研究十分活跃，肿瘤标志物检测具有高效、方便、标本易获取及创伤小等优点，肿瘤标志物作为辅助诊断肺癌的方法一直是肺癌诊断研究的重点。而且，它们在肺癌早期诊断、病理分型、肿瘤分期、监视复发或转移、疗效判断以及指导预后等方面起着重要作用。

1 肿瘤标志物在肺癌诊疗中的地位

目前已有大量研究表明，肿瘤标志物对不同的肺癌病理类型具有指向性，ProGRP和NSE在小细胞肺癌（Small cell lung cancer， SCLC）中高表达，CYFRA21-1和SCC在鳞癌中表达水平较其他肺癌类型升高，而CEA主要与肺腺癌相关。有研究数据显示，SCC和CYFRA21-1升高的患者中，分别有69.4%和79.1%的患者经病理确诊为鳞癌，而CEA升高的患者61.9%为腺癌，90.1%NSE升高的患者诊断为SCLC[4]。肿瘤标志物不仅与肺癌病理类型相关，而且会因肿瘤分期不同，其灵敏度也不尽相同。在对早期（Ⅰ期）非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer， NSCLC）的研究中发现，NSE、SCC、CEA、CYFRA21-1对肺腺癌的灵敏度分别为18.3%、5.3%、18.3%和20.7%，对非肺腺癌的灵敏度分别为23.8%、26.8%、14.0%和42.9%[5]；而晚期（Ⅲ～Ⅳ期）肺癌中，NSE、SCC、CEA、CYFRA21-1和ProGRP的灵敏度分别为39.73%、49.00%、47.50%、57.00%、和51.48%[6]。此外，有研究者发现，肿瘤标志物水平在评估预后中有重要的预测意义。大量研究表明，肿瘤标志物可以预测NSCLC患者的预后，普遍的结论是TMs水平升高的患者比正常的患者预后差[7-8]。例如研究非小细胞肺癌手术前后/辅助化疗前后CEA和CYFRA21-1的表达水平发现，手术前后CEA或CYFRA21-1水平仍高于正常水平值的患者，其治疗预后并不理想，特别是CEA和CYFRA21-1均维持高水平的患者，其预后更差[9]。针对治疗后患者血清ProGRP、NSE、CYFR A21-1和CEA水平的检测有助于判断小细胞肺癌患者是否对Ⅰ期化疗敏感从而考虑是否调整治疗方案[10]。即便如此，但目前对肿瘤标志物在肺癌预后中的预测意义仍存在争议，需要更多的临床循证医学证据支持。

2 肿瘤标志物在肺癌诊断中的改进

血清肿瘤标志物的检测在肺癌患者的诊断、病理分型、肿瘤分期及疗效预测等方面中发挥着重要的作用，但因其对早期肺癌低于90%的特异度及不足30%的灵敏度检测效度，相对低下的诊断准确性限制了其在临床上的广泛使用。通过回顾文献报道发现，为了提高诊断的特异度及灵敏度，研究者从以下几方面着手努力。

2.1 单项指标检测与多项指标联合检测 有文献指出，CEA、NSE、CYFRA21-1在肺癌的灵敏度分别为40.9%、23.3%和41.5%，其特异度分别为99.2%、97.9%和97.9%，但通过联合多项指标检测，可使肺癌检测阳性率显著提升到85%，明显提高肿瘤标志物对肺癌诊断的准确性，显然优于单项指标[11]。在肺癌患者中，单独CEA检测时，其灵敏度为33.23%，特异度为89.56%，准确率为48.72%；当与CYFRA21-1联合检测时，灵敏度增至80.19%，特异度增至93.57%，准确率为86.17%[6]。一项大样本荟萃分析研究也得出相同的结论，单项指标CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE和ProGRP的灵敏度分别为47.50%、57.00%、49.00%、39.73%和51.48%，特异度分别为92.34%、90.16%、91.07%、89.11%和94.89%。多指标联合分析显示，NSE+ProGRP对SCLC的诊断灵敏度和特异度分别为88.90%和72.82%。CYFRA21-1+CEA+NSE+CA125对肺癌诊断灵敏度和特异度分别为高达90.33%和97.5%，准确率为92.1%[12]。

2.2 拓展肿瘤标志物样本的来源 肿瘤标志物检测取样的来源已由原来的血清样本检测，逐步扩展到血浆、恶性胸腔积液、脑脊液、呼出气冷凝液等，而且研究还发现，后者样本检测的灵敏度及特异度较血清有所上升。Kim等[13]的研究发现，相对于血清ProGRP检测，血浆ProGRP水平检测可进一步提高其灵敏度。在与良性肺部疾病的鉴别中，灵敏度可达84%，与NSCLC相辨别度可提升至87%。在对比SCLC患者胸腔积液及血清中CYFRA21-1和SCC表达水平的研究中发现，选取胸腔积液进行肿瘤标志物检测，其灵敏度及特异度较血清高（灵敏度和特异度分别为94.34%和87.98%）。Liu等[14]研究也证实了肿瘤标志物对胸腔积液的鉴别诊断价值，对比SCLC患者胸腔积液及血清ProGRP浓度分别为1339.1 ng/L及925.9 ng/L，分别是46 ng/L临界值的29.11倍及20.13倍。而且还发现SCLC所致的恶性胸腔积液以ProGRP单项检测价值最高，且明显优于NSE在SCLC的诊断价值。而肺鳞癌及肺腺癌所致恶性胸腔积液以胸腔积液CEA+CYFRA21-1价值最高。脑部是肺癌常见的转移灶，Wang等[15]通过比较肺癌脑膜转移病灶（meningeal carcinomatosis， MC）与脑部良性病灶患者脑脊液中CYFRA21-1、NSE和CEA的表达水平的研究发现，各项指标表达水平均较良性病变有明显升高，其中CEA的灵敏度最高，而CYFRA21-1特异度最高。通过进一步比较患者的脑脊液及血清TM水平发现，脑脊液中这3种肿瘤标志物水平明显高于血清，而且还发现，联合检测脑脊液CYFRA21-1和CEA水平，可使MC确诊特异度高达100%，灵敏度也达到74.3%。肺癌原发于肺部，而肺部是气体交换的主要器官，因此有研究者提出呼出气体与肺癌肿瘤标志物的相关性研究，通过检测肺癌患者呼出气冷凝液（Exhaled breath condensate， EBC）中肿瘤标志物水平的研究结果显示，EBC中肿瘤标志物水平明显高于正常患者，而且较血清中肿瘤标志物水平具有更高的阳性率，其中EBC-CEA具有最佳的预测价值[16]。

2.3 肿瘤标志物临界值的调整 Chu等[4]通过对比良性肺部肿块、早期肺癌及晚期肺癌患者的血清肿瘤标志物水平发现，随着肿物恶性程度加重，肿瘤标志物水平也逐步升高。那么如何根据肿瘤标志物水平来对肿物恶性程度给予区别？有研究者参照以往研究推荐的各项肿瘤标志物临界值，SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE分别为1.5 ng/mL、5.0 ng/mL、4.0 ng/mL和24 ng/mL，在此临界值水平下，联合SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE四项指标对肺癌进行检测，结果发现其检测灵敏度和特异度分别为43.4%和86.3%。当以各项指标特异度为100%作为研究目标时，各项指标临界值经调整后分别为0.95 ng/mL、10.16 ng/mL、4.91 ng/mL和22.42 ng/mL，此时联合检测的灵敏度为37.3%。研究结果也显示，当特异度上调时，不同肿瘤标志物水平调整各异，但此时的检测灵敏度反而下降[4]。由此可见，肿瘤标志物临界值的确定关乎其检测的特异度及灵敏度，只有选择合适的临界值，才能提高检测准确性，但关于标准临界值的确定至今尚无统一结论。

2.4 研究EGFR突变与肿瘤标志物表达水平的关系 大量研究已证实，TNM分期越晚，CEA水平越高，肺癌患者预后越差[17-18]。相反，Kataoka等[19]报道显示治疗前CEA高表达者比CEA正常者对EGFR-TKI治疗疗效更好。有研究者指出，血清CEA水平可预测EGFR-TKI在携带EGFR突变肺癌患者中的疗效。Qin等[20]通过比较EGFR-TKI治疗40例携带EGFR突变的晚期肺癌患者预后效果显示，治疗前CEA高水平的患者其预后效果较佳。在对比EGFR突变型与野生型肺癌患者血清CEA表达水平的研究中发现，EGFR突变的患者，其血清CEA水平明显高于野生型患者，通过EGFR-TKI治疗后，EGFR突变患者血清CEA水平明显下降[21]。这结果再次证实了EGFR突变是TKI治疗的有效因子，而且通过监测CEA水平可以预测治疗效果，并且提示血清CEA水平与EGFR突变状态存在密切关系。Shoji等[22]在研究血清CEA水平与EGFR突变率相关性中发现，血清CEA<5 ng/mL、5 ng/mL≤CEA<20 ng/mL和CEA

≥20 ng/mL，其对应的EGFR突变率分别为35.0%、55.0%和87.5%。Yang等[23]在EGFR突变情况与CEA水平相关性的研究中发现，CEA水平与EGFR突变率相关，根据CEA水平不同，分为CEA<

5 ng/mL、5 ng/mL≤CEA<20 ng/mL、20 ng/mL

≤CEA<50 ng/mL、CEA≥50 ng/mL四组，其对应的EGFR突变率分别为18.8%、36.4%、85.7%和20.0%，进一步综合分析发现，CEA≥5 ng/mL和CEA≥20 ng/mL对应的EGFR突变率分别为47.4%和62.5%，由此提示，CEA≥20 ng/mL时，EGFR突变率较高，特别是20 ng/mL≤CEA<50 ng/mL，EGFR突变率达85.7%。当患者无法获取组织标本进行EGFR突变基因检测时，若检测CEA水平≥20 ng/mL，特别是20 ng/mL≤CEA<50 ng/mL时，可考虑尝试EGFR-TKI治疗。

3 结论与展望

传统的影像学检测在肺癌诊断具有重要的地位，但由于它无法早期发现肿瘤，并为肿瘤病理提供直接的证据，纤维支气管镜活检虽然可以直接获取标本进行检测，以及它的有创性及取样的风险性，痰或胸水细胞学检查存在较大的波动性，以上传统检测手段的局限性明显阻碍了其在肺癌诊断中开展。而血清肿瘤标志物检测同时具备取材便捷、结果可信度高等优点，使其成为临床上诊断和排除肿瘤的常规检测指标，通过联合检测可提高其在肺癌诊断中的准确性，但目前联合检测指标尚缺乏标准化的检测方案，而且其诊断的灵敏度及特异度有待进一步的提高。

为实现肿瘤标志物对肺癌的早期诊断，近些年，研究者在联合检测肿瘤标志物的基础上，逐步将注意力转移到研发新的肿瘤标志物检测手段，以便提高检测的灵敏度与特异度。针对有并发症的患者，如恶性胸水、肿瘤脑转移、血痰等患者，通过多方位选取不同的样本进行检测，目前通过恶性胸水、脑脊液、呼气冷凝液等样本检测，显著扩大了样本的取材范围，使肿瘤标志物检测灵敏度更高，特异度更强，随着检测手段的更新，取材的多元化，也为肿瘤标志物检测提供更为广阔的平台，让众多研究者看到了其在肺癌早期诊断的曙光。但同时也应该意识到，肿瘤分期越早，其肿瘤标志物水平改变越不明显，即便联合多项指标，其诊断灵敏度依旧不理想。单项肿瘤指标在晚期肺癌诊断灵敏度为40%，而在早期肺癌中，其灵敏度低于20%，即便联合多项指标（SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE），其灵敏度仍仅有43.4%，而特异度为86.3%[4]。为实现肿瘤指标对肺癌的早期诊断，还需寻找更为有效的检测手段。

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（收稿日期：2015-10-25） （本文编辑：王宇）