慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征重叠综合征患者免疫功能的变化

朱建勇 王永兰 曾玉琴 李俊敏 邝军 何敏



·论著·

慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征重叠综合征患者免疫功能的变化

朱建勇1王永兰1曾玉琴2李俊敏1邝军1何敏1

目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)[重叠综合征(OS)]患者免疫功能特点。方法选取78例COPD稳定期(COPD组)、70例OSAHS(OSAHS组)、58例OS(OS组)患者和32名健康者(健康组)为对象，采用流式细胞仪、免疫散射比浊法分别对其细胞免疫(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)和体液免疫(IgA、IgG 、IgM)水平进行检测；其中30例OS患者在进行双水平气道正压(BiPAP)通气治疗3个月后对上述指标进行复测。 结果与健康组相比，COPD、OSAHS和OS患者CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 、IgM的水平下降(t=2.851～12.897，P<0.05)；与COPD、OSAHS组相比，OS组患者上述免疫指标更低(t=2.756～3.075，P<0.05)；30例OS患者在BiPAP治疗后上述免疫指标上升，差异具有统计学意义(t=2.367～3.758，P<0.05)。结论COPD合并OSAHS的OS患者免疫功能更为低下，在临床上应引起足够重视，BiPAP通气治疗有助于改善其免疫功能。

肺疾病，慢性阻塞性； 低通气综合征，睡眠呼吸暂停，阻塞性； 重叠综合征； 免疫功能

Overlap syndrome; Immune function

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是全球第4位死亡疾病，在我国40岁以上人群中患病率已上升为9.3%[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hyperpnoea syndrome, OSAHS)可发生于任何年龄，普通人群发病率5%，中年以上人群达20%～40%，据估计在我国OSAHS患者超过4 000万[2]。1985年，Flenley 首先提出用“重叠综合征(overlap syndrome, OS)”来概括COPD与OSAHS合并存在的患者，国外调查表明约11%的COPD可合并OSAHS，40岁以上人群中0S的患病率约为0.5%[3-4]。在临床工作中，比较重视COPD的急性加重，却容易忽视合并存在的OSAHS，OSAHS患者免疫功能低下，有可能对COPD的急性加重施加了不良影响。本研究通过对COPD、OSAHS、OS和健康者免疫功能检测，OS患者双水平气道正压(bilevel positive airway pressure, BiPAP)通气治疗前后免疫指标的对比分析，旨在探讨COPD合并OSAHS重叠综合征(OS)患者免疫功能的变化特点，为OS的临床治疗提供参考依据。

材料与方法

一、研究对象

选择2011年7月至2015年7月在我院呼吸科就诊的患者及来院的体检者。首先，通过病史询问、体格检查和实验室检查将COPD急性加重期、肝硬化、糖尿病、恶性肿瘤、免疫缺陷、存在感染、近1个月使用过糖皮质激素或其他免疫调节药物的患者排除。入选对象均行多导睡眠监测和肺功能检查，然后根据检查结果将其分为COPD组、OSAHS组、OS组和健康组。COPD和OSAHS的诊断、分级均符合中华医学会制定的标准[5-6]，同时符合OSAHS和COPD标准者诊断为OS。在COPD组78例中，男58例、女20例，平均年龄(55.6±7.9)岁；在OSAHS组70例中，男54例、女16例，平均年龄(51.2±5.8)岁；在OS组58例中，男43例、女15例，平均年龄(52.7±8.8)岁；在健康组32例中，男24例、女8例，平均年龄(51.9±6.5)岁。为便于研究，在对象的筛选过程中即注意各组年龄、性别、体重等情况相匹配，并只纳入COPD和OSAHS病情达到中重度标准的患者。所有研究对象均签署知情同意书，本研究得到了湖北医药学院附属人民医院医学伦理委员会的批准。

二、研究方法

1. 多导睡眠呼吸监测： 所有研究对象均于晚22∶00至次日7∶00在睡眠实验室用美国伟康公司A1ice 5多导睡眠监测系统进行检查，数据经人工审核校正后，采用软件自动统计分析。

2. 血标本的采集： 于多导睡眠监测次日晨7∶00，抽取静脉血2管各2.0 ml，肝素抗凝后送检。

3. BiPAP治疗： 对30例OS患者应用瑞思迈或伟康呼吸机进行BiPAP通气治疗，每夜使用不少于7 h。坚持治疗3月后，于结束日清晨空腹抽取静脉血标本。

4. 肺功能检查： 利用德国JEAGER公司ScreenIOS肺功能仪进行第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)和第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1/pred%)的检测。

5. 免疫功能的检测： 采用美国BD公司(型号：FACScan)流式细胞仪对T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+进行检测，计算CD4+/CD8+比值。采用免疫散射比浊法检测抗体IgA、IgG、IgM，各单抗由美国Beckman公司提供。

三、统计学方法

结 果

一、COPD组、OSAHS组、OS组和健康组多导睡眠监测及肺功能结果的比较

COPD组、OSAHS组、OS组和健康组多导睡眠监测及肺功能结果的比较，见表1。OS组的呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)显著高于COPD组，但两组之间的肺功能指标(FEV1/FVC%、FEV1/pred%)并无差异；OS组的肺功能指标显著低于OSAHS组，但两组之间的AHI并无差异；在健康组、COPD组、OSAHS组和OS组之间，夜间最低血氧饱和度(LSaO2)依次降低，血氧饱和度低于90%的时间占睡眠总时间百分比(SIT90%)依次增高，均数间的进一步两两比较也显示差异均有统计学意义(t=2.986～18.569，P均<0.01)。

二、COPD组、OSAHS组、OS组和健康组免疫指标的比较

COPD组、OSAHS组、OS组和健康组免疫指标的比较，见表2。与健康组相比，COPD组、OSAHS组和OS组的CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG及IgM的水平下降，CD8+增高，在OS组表现最为明显(t=2.851～12.897，P均<0.05)；与OSAHS组和COPD组相比， OS组的上述免疫指标更低(t=2.756～3.075，P均<0.05)，但在COPD组和OSAH组之间各指标的差异无统计学意义(t=0.651～1.523，P均>0.05)。

三、OS患者BiPAP呼吸机治疗前后免疫功能变化的比较

与治疗前比较，30例OS患者在BiPAP呼吸机治疗3个月后血清中CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG及IgM的水平增高，CD8+下降，差异具有统计学意义(t=2.367～3.758，P均<0.05)，见表3。

讨 论

COPD和OSAHS都是一种常见、多发病。COPD急性加重的诱因中以感染最为常见，反复多次的急性加重会导肺功能的持续进展性恶化，患者最终常因慢性肺源性心脏病、呼吸衰竭、肺性脑病及多器官功能衰竭而死亡，然而在临床工作中比较重视COPD急性加重期的抗感染治疗而容易忽视这类患者稳定期基础免疫力降低诱发或加重感染的潜在风险。OSAHS患者睡眠时上气道反复塌陷、闭塞，可出现间歇性低氧和/或高碳酸血症，从而如同缺血-再灌注损伤一样出现氧化应激导致机体的免疫功能下降[7]。COPD合并OSAHS未经治疗的OS患者，死亡风险是单纯COPD患者的7倍[8]。然而，在当前的临床工作中对OS患者却认识不足，重视不够，对其免疫功能特点的研究也甚少，我们猜想OS患者的免疫功能有可能更低，故加深对OS患者免疫功能的认识无疑将有助于减少COPD的急性加重和死亡的风险。

Berry等[9]发现OSAHS可以使中重度COPD患者睡眠状态下的血氧饱和度明显下降，但对轻度COPD患者影响不大，故在本研究中对OSAHS和COPD病例的选择均以中重度为主。单纯的COPD患者作为一种持续的气流受限，其LSaO2、SIT90%与肺功能损害的严重程度密切相关，但因夜间平卧时膈肌上移、肺活量下降及迷走神经张力增高、气道阻力加大和呼吸中枢兴奋性下降，LSaO2、SIT90%可以进一步降低[10]。OS患者既有COPD肺功能的持续性损害又有OSAHS间歇性的气道蹋陷、闭塞， 因此夜间的低氧血症程度更重，时间更久，更易引起肺动脉高压和猝死。本研究中，OSAHS组患者的AHI及COPD组患者的FEV1/FVC%、FEV1/pred%与OS组

表1 各组多导睡眠监测和肺功能结果的比较

表2 各组免疫指标的比较

表3 30例OS患者BiPAP呼吸机治疗前后免疫功能变化的比较

的对应指标比较并无显著性差异，但OS患者的LSaO2却更低，SIT90%更高，这说明OSAHS与COPD确实存在叠加效应，OS患者夜间的低氧血症更为严重。这也同时提示：AHI虽是评价OSAHS病情程度的最重要指标，但在AHI相同的OSAHS与OS患者之间，OS患者的后果显然更为严重，因此在诊断OSAHS时一定要警惕可能合并存在的COPD，在评价OS患者病情严重程度时更要同时参考其LSaO2和SIT90%所反映的机体缺氧状况。

外周血液中T淋巴细胞亚群的检测是观察机体细胞免疫水平的重要方法。成熟的T淋巴细胞表面均可表达CD3+分子，但CD4+、CD8+不能同时表达于成熟的T淋巴细胞表面。通常认为CD4+亚群对机体的免疫功能起促进作用，CD8+亚群却存在抑制作用，当CD4+/CD8+值增高提示机体免疫力较好。免疫系统受到刺激后，B淋巴细胞转化为浆细胞，后者产生抗体成为体液免疫的重要防线。IgG约占成人血清免疫球蛋白总量的75%，是机体抗感染免疫的主力抗体；IgA约占成人血清免疫球蛋白总量的10%～20%，按其功能又分为分泌型及血清型，其中分泌型主要存在于呼吸和消化道的分泌液中，是黏膜局部免疫的重要因素。IgM约占成人血清免疫球蛋白总量的5%，主要存在于血管内,是机体受抗原刺激后最先产生的抗体,起着免疫先锋的作用。在本研究中，与健康组相比，OSAHS组、COPD组、OS组的细胞和体液免疫水平均表现出不同程度的下降。OSAHS患者的免疫功能下降一方面可能与缺氧-复氧过程产生大量氧自由基造成脾脏、胸腺等主要免疫器官受损，致使免疫细胞功能下降及抗体产生减少有关，另一方面间歇性缺氧还造成细胞内ATP生成不足、破坏钙稳定，使花生四烯酸的代谢产物、一氧化氮等产生增加，导致免疫细胞的抗原呈递作用下降、免疫应答受阻[11]。COPD稳定期患者免疫功能低下及紊乱的原因，一方面可能与COPD是一种慢性持续性气道炎症，有害气体或颗粒对呼吸道的炎性刺激致使炎性因子持续存在有关；另一方面也可能与COPD存在持续的低氧或二氧化碳潴留影响免疫细胞的功能有关[12]。当COPD患者免疫功能低下及紊乱时，容易反复出现呼吸系统感染而又不易彻底控制，长期慢性炎症及刺激可使大气道黏液分泌增加，小气道阻塞，气道壁受损，肺实质进行性破坏加重，最终导致气道重塑和气流受限的进程持续性恶化。本研究中，与OSAHS、COPD患者相比，OS患者的免疫功能更为低下，这可能与OSAHS、COPD免疫功能的下降机制在OS患者中同样存在叠加有关，其中OS组患者在经过BiPAP呼吸机治疗3个月后，免疫功能明显提升，这也说明了BiPAP呼吸机在OS治疗中的重要地位，这可能与呼吸机能彻底改善通气，在始动环节阻断了氧化应激、低氧或二氧化碳潴留的发生有关。

综上所述，在临床工作中应高度重视和警惕COPD、OSAHS合并存在的OS患者，在评价OS的严重性时不仅要关注患者的AHI和肺功能，更要同时参考其夜间的缺氧状况。OS患者的免疫功能更低，OSAHS可能是COPD急性加重的独立危险因素之一，BiPAP通气治疗有助于提高OS患者的免疫功能，可望减少COPD急性加重的发生。本研究也存在着不足，一方面将轻度的COPD和OSAHS患者排除在外，这也导致对OS患者免疫功能的研究不够全面；另一方面本研究样本较少，可能存在偏倚，这尚需今后的多中心大样本研究进一步证实和深入。

1 唐文芳, 刘日辉, 于雅琴, 等. 2000-2014年中国40岁以上成人慢性阻塞性肺疾病患病率的Meta分析[J]. 吉林大学学报：医学版, 2015, 41(5): 961-968.

2 侯冬青, 王湘富, 杨辉红, 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的临床流行病学调查及相关因素分析[J]. 医学临床研究, 2006, 23(3): 297-299.

3 Mieczkowski B, Ezzie ME. Update on obstructive sleep apnea and its relation to COPD[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014, 9: 349-362.

4 Weitzenbluml E, Chaouat A, Kessler R, et al. Overlap syndrome: obstructive sleep apnea in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Proc Am Thorac Soc, 2008, 5(2): 237-241.

5 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[S]. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(4): 255-264.

6 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(1): 9-12.

7 Lavie L. Oxidative stress-a unifying paradigm in obstructive sleep apnea and comorbidities[J]. Prog cardiovasc dis, 2009, 51(4): 303-312.

8 Lavie P, Herer P, Lavie L. Mortality risk factors in sleep apnea: a matched case-control study[J]. J Sleep Res, 2007, 16(1): 128-134.

9 Berry RB, Harding SM. Sleep and medical disorders[J]. Med Clin North Am, 2004, 88(3): 679-703.

10 陈培锋, 和平. 慢性阻塞性肺疾病夜间低氧血症相关预测因素的临床研究[J]. 中国现代医生, 2014, 52(8): 15-18.

11 李正功, 张勇, 李涛平, 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者免疫功能的损伤及相关机制研究[J/CD]. 中华肺部疾病病杂志: 电子版, 2011, 4(4): 276-280.

12 Bhat TA, Panzica L , Kalathil SG, et al. Immune dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Ann Am Thorac soc, 2015, 12(Suppl 2): S169-S175.

(本文编辑：黄红稷)

朱建勇，王永兰，曾玉琴，等. 慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征重叠综合征患者免疫功能的变化[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(5)： 512-515.

ZengYuqin,Email:dzjy1973@163.com

Objective To explore the characteristics of immune function in the overlap syndrome patients(OS) with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS). Methods All 78 patients with stable COPD (COPD group), 70 patients with OSAHS (OSAHS group), 58 patients with OS (OS group), and 32 healthy adults (healthy group) were collected, the levels of cellular(CD4+, CD8+, CD4+/CD8+)and humoral immunity(IgA, IgM, IgG)were detected by flow cytometry and immune scatter turbidity method. The 30 patients from the OS group were treated with bi-level positive airway pressure (BiPAP) ventilation for 3 months later, this indexes were detected again. Results Compared to the healthy group, The levels of CD4+, CD4+/CD8+, IgM, IgA and IgG in the COPD, OSAHS and OS groups were significantly lower(t=2.851-12.897,P<0.05); Compared to COPD and OSAHS groups, The levels of these indexes in the OS groups were also significantly lower (t=2.756-3.075,P<0.05); The levels of these indexes were significantly higher in the 30 OS patients after treated with BiPAP ventilation for 3 months later, the difference was statistically significant(t=2.367-3.758,P<0.05). Conclusion The immune function in OS patients may be lower than that of COPD and OSAHS patients, great attention should be paid for those patients in clinic, the BiPAP ventilation therapy can improve that.

Chronic obstructive pulmonary disease; Obstructive sleep apnea hyperpnoea syndrome;

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.009

湖北省教育厅科学技术研究项目(B2014043)

442000 十堰，湖北医药学院附属人民医院呼吸内科1湖北医药学院附属太和医院内分泌科2

曾玉琴，Email: dzjy1973@163.com

R563

A

2016-01-30)

Changes of immune function in the overlap syndrome patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea hypopnea syndromeZhuJianyong1,WangYonglan1,ZengYuqin2,LiJunmin1,KuangJun1,HeMing1.1Departmentofrespiratorydiseases,People′sHospital;2Departmentofendocrinediseases,TaiheHospital,HubeiUniversityofMedicine,Shiyan, 442000,China