不同分期Vogt-小柳-原田患者复发率和并发症情况的回顾分析

高延娥，刘婷婷，王兴荣，田庆梅，毕宏生

不同分期Vogt-小柳-原田患者复发率和并发症情况的回顾分析

高延娥1,3，刘婷婷2,3，王兴荣2,3，田庆梅2,3，毕宏生2,3

目的观察后葡萄膜炎期和前葡萄膜炎反复发作期VKH患者的疗效以及复发率和并发症情况。方法回顾就诊时患者为后葡萄膜炎期（＜2周）45例90眼和前葡萄膜炎反复发作期（2个月至数年）15例30眼的临床资料。对患者行糖皮质激素及中药辨证论治，中西医结合治疗，并进行了平均22个月的随访观察，包括视力、复发率及并发症情况。结果后葡萄膜炎期与前葡萄膜炎反复发作期相比，提高视力明显，差异有统计学意义（P＜0.05），复发率也明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。常见的并发症为并发性白内障、青光眼。而脉络膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）和视神经萎缩仅见于前葡萄膜炎反复发作期患者。结论后葡萄膜炎期是治疗VKH重要的时间窗口。此时期积极治疗，视力预后和复发率以及并发症的发生都明显优于前葡萄膜炎反复发作期。

Vogt-小柳-原田综合征；葡萄膜炎；中西医结合

伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH）是一种以双眼肉芽肿性葡萄膜炎为特征的并常伴有脑膜刺激征、听觉功能障碍、皮肤和毛发异常的一种自身免疫性疾病，又名伏格特-小柳-原田病、葡萄膜炎大脑炎、特发性葡萄膜大脑炎等。该病病程长，易复发，若延误治疗可严重损害视力。根据VKH的临床特点，病程可分为四个阶段：前驱期，葡萄膜炎期，慢性期（恢复期），慢性复发期。1999年洛杉矶加里福尼亚大学召开的会议通过了VKH的诊断标准〔1〕。杨培增教授〔2-3〕提出了中国此类葡萄膜炎患者的临床分期：前驱期，后葡萄膜炎期，前葡萄膜受累期，前葡萄膜炎反复发作期。发病2周内属于后葡萄膜炎期，而2个月后进入前葡萄膜炎反复发作期。目前普遍的观点是葡萄膜炎的临床特征是后部向前部、非肉芽肿炎症向肉芽肿炎症发展，在后葡萄膜炎期治疗收效甚著，进入前葡萄膜炎反复发作期则治疗棘手，甚至失明。我们采用杨培增教授的分类方法，观察了本病中西医结合治疗的效果，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1诊断及病例选择标准

诊断标准：参照1999年第一届Vogt-小柳原田病国际研讨会修订的诊断标准〔1〕。所有病例均为双眼发病。确诊后，病程在2周内者纳入后葡萄膜炎期组，病程在2个月后、出现反复发生的肉芽肿性前葡萄膜炎、晚霞样眼底等改变者纳入前葡萄膜炎反复发作期组。

排除标准：（1）入选前3个月内接受眼部手术或眼内注射激素者；（2）入选前6个月内准备生育子女者或孕妇、哺乳产妇；（3）合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病患者，精神病患者；（4）患有严重高血压、糖尿病、胃溃疡等影响糖皮质激素使用者；（5）乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体阳性者；（6）入选前3个月内有严重全身感染史或术后高热史；（7）入选前3个月有全身或眼部病毒感染者（如带状疱疹病毒、巨细胞病毒等）；（8）入选前3个月全身有明确结核感染病史者。

1.2临床资料

回顾分析2005年1月至2011年12月在我院住院治疗的VKH患者，按上述纳入及排除标准收集病例，后葡萄膜炎期共45例90眼，前葡萄膜炎反复发作期15例30眼。其中男性37例，女性23例，男女比例为1.61∶1。患者就诊年龄31～67岁，平均（38.4±9.5）岁。均表现为双眼受累。有白发、脱发、白癜风等全身症状者21例，无明显全身症状者9例。治疗前患者就诊时视力以及基本情况为基线标准，以患者最后一次随访和复诊时视力和眼部情况为准判断疗效。

1.3治疗方法

眼局部用药：予复方托吡卡胺滴眼液或阿托品眼膏散瞳，糖皮质激素滴眼液滴眼（常用醋酸泼尼松龙滴眼液），糖皮质激素局部球周注射（一般用曲安奈德20 mg）。

系统糖皮质激素治疗：大剂量甲强龙（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠）冲击3d后，醋酸泼尼松龙按1mg/kg体重口服，根据病情逐步减量。口服3～14个月停药。同时应用非甾体类抗炎药物。每月检测肝肾功能。

辨证论治：（1）后葡萄膜炎期为发病早期，患者多表现为肝胆火炽症状，如眼痛、羞明、视力下降，全身伴有口苦咽干，大便秘结，小便赤涩，舌红苔黄腻，脉弦数等。治则：清肝泻热。方选龙胆泻肝汤加减。（2）前葡萄膜炎反复发作期为病至后期，病情反复发作，眼底呈晚霞样，患者多表现为肝肾阴虚，虚火上炎症状，如眼干不适，视物昏花、夜间加重，伴腰膝酸软、头晕耳聋、失眠、五心烦热，舌红少苔，脉细数等。治则：滋阴降火。方选知柏地黄汤加减。

1.4观察指标

视力、矫正视力（国际标准视力表，记录小数视力）、眼压、裂隙灯、间接检眼镜检查，必要时进行荧光素眼底血管造影及B型超声检查。记录患者年龄、性别、全身其他器官受累情况。按照以往病历记录的末次葡萄膜炎发作时间，计算末次葡萄膜炎发作至本次发作间隔时间。记录葡萄膜炎累及部位及葡萄膜炎性质和活动性。记录患者已有的眼部炎症相关并发症。

1.5随访方法

入组患者每2～3个月随访1次。进行眼部检查和用药不良反应监测。记录患者葡萄膜炎活动度、眼部炎症相关并发症和全身用药不良反应。随访时间5～24个月，中位数时间22个月。

1.6统计学方法

使用统计软件SPSS 13.0进行统计学分析。对于计数资料采用百分比及率的描述。对眼内炎症复发间隔进行Kaplan-Meier生存分析检验。用对数秩检验比较治疗前和治疗后复发率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1随访VKH患者视力情况

经治疗的后葡萄膜炎期患眼最佳矫正视力提高3行以上的比率为88.89%（82/90），达到1.0或者患病前视力的比率为84.44%（76/90）。经治疗的前葡萄膜炎反复发作期患眼最佳矫正视力提高3行以上的比率为40.00%（12/30），达到1.0或者患病前视力比率为20.00%（6/30）。视力提高情况，后葡萄膜炎期与前葡萄膜炎反复发作期相比，差异有统计学意义（χ2=2.09，P=0.04）。

2.2VKH患者眼压情况

经治疗的后葡萄膜炎期患眼未出现眼压升高的情况；而经治疗的前葡萄膜炎反复发作期患眼有8只出现眼压升高，比率为26.67%（8/30）。后葡萄膜炎期与前葡萄膜炎反复发作期相比，采用Fisher确切概率法，P＜0.001，眼压升高的差异有统计学意义。

2.3随访VKH患者复发率情况

Kaplan-Meier生存分析结果显示，后葡萄膜炎期患眼在3个月内复发率为8.89%（8/90），1年内复发率为17.78%（16/90），前葡萄膜炎反复发作期患眼分别为3个月内53.33%（14/30），1年内86.67%（26/30）。后葡萄膜炎期和前葡萄膜炎反复发作期相比，复发率明显降低（χ2=18.733，P＜0.001）。

2.4随访VKH患者并发症情况

后葡萄膜炎期患者组有1眼并发性白内障并行手术治疗。前葡萄膜炎反复发作期患者组有6眼发生并发性白内障并行手术治疗，8眼因虹膜全部后粘连继发青光眼行虹膜激光根切术，2眼并发CNV，8眼发生视神经萎缩。

3 讨论

杨培增教授的《葡萄膜炎》〔3〕一书中介绍了本病3种比较典型的诊断标准，国内尚未有统一的诊断标准，对于VKH的分期讨论更少。如前所述杨培增教授将此病在临床上分为4期。其中后葡萄膜炎期的特点为葡萄膜炎发生2周内，出现双眼弥漫性脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、神经上皮层脱离和渗出性视网膜脱离。前葡萄膜炎反复发作期的特征为葡萄膜炎发生2个月后出现反复发生的肉芽肿性前葡萄膜炎、晚霞样眼底等。我们采用此分期方法将患者进行分期分组治疗。

对于VKH的治疗，糖皮质激素治疗是得到大家公认的，但是糖皮质激素的系统用药对病程和预后的重要性并未得到足够重视。我们的结果表明VKH后葡萄膜炎期是重要的时间窗口，是有效治愈、避免复发和产生严重并发症的关键时机。后葡萄膜炎期使用糖皮质激素可以起到抗炎、抗免疫的作用，视力预后和复发率以及并发症的发生率都明显优于前葡萄膜炎反复发作期。大剂量激素冲击治疗本病的同时，配合中药辨证治疗可以明显提高疗效，减轻激素的副作用〔4-5〕，因此，我们在应用激素治疗的同时，辨证应用中药，采用中西医结合治疗。Vogt-小柳-原田综合征属于中医学“瞳神紧小”“瞳神干缺”的范畴。此期因湿热之邪郁于肝经，循经上扰清窍，煎熬神水，灼伤黄仁、视衣，致神水混浊，黄仁展缩失灵，神光衰微。治宜清泻肝胆湿热，故方选龙胆泻肝汤加减。此期经系统糖皮质激素联合辨证论治应用中药治疗的患眼很少出现并发症（图1）。病至后期，进入前葡萄膜炎反复发作期，用糖皮质激素的同时，因久病伤阴，阴虚火炎，黄仁失养，瞳神萎废、干缺或不圆，中医以滋阴降火为治则，方选知柏地黄汤加减。虽经治疗，但易产生并发症，白内障、青光眼、脉络膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）和视神经萎缩是此期常见的并发症，对视力造成严重损害。因此，我们认为杨培增教授对VKH的这一分期方法更符合我国患者的临床特征，临床医师应争取早期诊断、及时治疗，减少误诊、避免贻误治疗时机，减少盲的发生。但是对于因严重高血压、糖尿病以及发病年龄大、不能耐受大剂量糖皮质激素而未能应用的患者，会导致反复发作，病情加重，并且前部炎症也逐渐加重，预后欠佳，往往会出现白内障，瞳孔粘连甚至膜闭，继发青光眼，眼底并发症也颇为多见，易形成脉络膜新生血管膜，双眼视力极差，几乎致盲（图2）。对这类患者的治疗是一个疑难问题，是眼科工作者面临的挑战，值得进一步研究和探讨。

图1 VKH后葡萄膜炎期患者彩色眼底图女，32岁，首诊时诉双眼视力下降，伴有头痛，耳鸣，头发全部脱光。右眼视力：0.15，矫正不提高；左眼视力：0.3，矫正不提高。双眼眼底彩照（图1A、1B）：视盘轻水肿，边界欠清，色潮红，OTC示后极部视网膜浆液性神经上皮层脱离（图1C、1D）。2年后复诊，双眼视力：1.0，眼底彩照（图1E、1F）：视盘边界清，颜色可，视网膜轻微脱色素改变，黄斑中心反光可见。随访3年未复发。

图2 VKH 前葡萄膜炎反复发作期患者彩色眼底图及OCT 图男，51岁，首诊时诉双眼视力下降，伴有头痛，耳鸣，皮肤白癜风。有糖尿病史，右眼视力：0.15，矫正不提高；左眼视力：0.2，矫正不提高。眼底彩照（ 图2A、2B）： 视盘轻水肿， 边界欠清，色潮红，视网膜散见黄白色渗出、出血。因患者血糖不稳定，间断服用糖皮质激素，病情反复发作，并因并发白内障行手术治疗。2 年后复诊，右眼视力：0.06，矫正不提高；左眼视力：手动/40cm，矫正不提高。眼底彩照（图2C、2D）：视盘边界清，色淡，视网膜晚霞样改变，可见激光斑（因糖尿病视网膜病变曾行眼底激光光凝）。OCT 示（2E）：左眼黄斑部脉络膜新生血管膜。

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Retrospective analysis of recurrence rate and complications in patients with different stages Vogt-Koyanagi-Harada

GAO Yane，LIU Tingting，WANG Xingrong，et al.Eye Hospital Affiliated to Shandong University of TCM，Jinan 250002，China

OBJECTIVETo observe the curative effect，the recurrence rate and complications of the patients with Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）in posterior uveitis stages and anterior uveitis repeated episodes stages.METHODSThe study reviewed clinical data of 45cases（90 eyes）with Harada disease in posterior uveitis stages（less than 2 weeks）and 15cases（30eyes）in anterior uveitis stages（2 months to several years）.The patients were administrated with glucocorticoid and TCM treatment according to syndrome differentiation.The patients were ob鄄served about 22 months on average.The corrected visu鄄al acuity，recurrence rate and complications were recorded．RESULTSCompared with anterior uveitis repeated episode stages，the eye sights of posterior u鄄veitis stages were improved obviously，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Also，the recur鄄rence rates were significantly reduced，the difference was statistically significant（P＜0.01）.The common complica鄄tions were concurrent cataract and glaucoma.The choroid neovascularization（Choroidal neovascularization，CNV）and optic atrophy only onset in patients with anterior uveitis repeated episodes.CONCLUSIONS The posterior u鄄veitis stages was an important period to treat the VKH.Active treatment in this session led to significantly better out鄄come in visual acuity，recurrence rate and the incidence of complications than recurrent stage of the anterior uveitis stages.

Vogt-Koyanagi-Harada syndrome；uveitis；integration of traditions Chinese and western medicine

R773.9

：B

：1002-4379（2016）05-0320-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.05.012

国家自然科学基金资助项目（81373826、81503620）

1山东中医药大学眼科研究所，济南250002；2山东中医药大学第二附属医院3山东中医药大学附属眼科医院

毕宏生，E-mail：hongshengbi1@163.com