宫颈癌疫苗应用

张力荔

（湖南环境生物职业技术学院，湖南 衡阳 421001）

1 宫颈癌和HPV

流行病学研究已经证实，PHV感染是导致宫颈癌发病的必要因素，因此，抑制HPV感染是预防宫颈癌的最基础的途径[1]。

HPV是乳头瘤空泡病毒，属乳多空病毒科，无包膜，电镜下观察，呈20面体对称结构，其衣壳蛋白主要由L1衣壳蛋白组成。HPVL1衣壳蛋白在体外的各个表达系统中均为高效表达，在大肠杆菌真核表达系统、昆虫细胞杆状病菌表达系统、酵母真核表达系统以及一些其他真核细胞中均有突出表现。

HPV预防疫苗主要通过体疫免疫来实现HPV感染的预防。通常，主要衣壳蛋白L1及次要衣壳蛋白L2被视为靶抗原，并借此诱发机体出现有效的局部免疫反应和高滴度的中和抗体，从而阻断HPV的长期感染与重复感染。

2 宫颈癌疫苗的应用

目前，已经研发并使用的HPV疫苗均系类病毒蛋白颗粒疫苗（VLPs疫苗），这类疫苗充分利用L1衣壳蛋白的自身组装的特性，具有很强的免疫原性，可使患者体内由CD4+T细胞介导的体液免疫应答得以激活，进而产生中和抗体，起到保护作用。另外，将一定的佐剂添加至疫苗当中，可增强免疫反应。二价疫苗和四价疫苗早已上市，应用比较广泛，相关研究成果也较多，九价疫苗和其他疫苗的相关评价等还有待进一步开展。

3 HPV四价疫苗（Gardasil 4）

Gardasil 4是首个HPV预防疫苗，针对HPV16、HPV18型别的宫颈癌及HPV16、HPV11型别的尖锐湿疣。Gardasil 4是4价L1-VLP疫苗，采用酿酒酵母系统进行表达。Gardasil 4经过12次临床试验，对其效果和安全性进行验证后才上市，参与实验的人数约1.2万例次，年龄区间为15～26岁，并进行4～5年的随访后揭盲，证实，Gardasil 4在对应型别的持续HPV感染、宫颈病变、宫颈原位癌中，保护率为100%（76%～100%），在病毒引发的肛门外生殖器病变中，保护率为100%（88%～100%）；且在试验中，未出现重度安全问题及疫苗相关性不良反应或事件，且又进行后续的Ⅲ期临床试验，对象年龄拓展至24～45岁的女性，安全性和有效性均都得到有效证实。

4 HPV二价疫苗（Cervarix）

与Gardasil 4相同，Cervarix也是针对HPV16、HPV18型别的宫颈癌的疫苗，所利用的L1蛋白是截短自杆状病毒－昆虫细胞表达系统表达C端，其制备方法是通过多步层析及体外解聚再组装，是一种均一的VLPs。Cervarix采用的是新型佐剂ASO4，是将3-去酰基脂质 A（MPL：一种内毒素的磷酸修饰物）加入到原有的铝佐剂中，临床证实，内毒素虽有毒素，但也能发挥良好的佐剂效应，而MPL经磷酸化改造后，其毒性会降到最低，但佐剂特性却不会受到破坏[2]。

上市前，Cervarix经过了更大规模的临床试验，结果证实，该疫苗在HPV16、HPV18型别的宫颈癌中，其安全性和有效性均较高，持续感染的保护率达96%（75%～100%），相关CIN的保护率达100%（42.4%～100%）。另外，其持久性较高，接种4～5年后，仍保持98%的抗体阳性率。但由于佐剂中含有MPL，不良反应的发生率较Gardasil 4高[3]。

5 HPV九价疫苗（Gardasil 9）

Gardasil 9也是由酿酒酵母生产的HPVL1-VLPs，包含9个HPV型别，对高危型HPV16/18/31/33/45/52/58等导致的相关宫颈癌、肛门癌等、低危型HPV6/11等导致的尖锐湿疣等均有显著的预防效果。Gardasil 9 对HPV感染的保护率由70%提升至90%，是HPV疫苗研制的重大突破。临床实验表明，Gardasil 9与Gardasil 4在其所针对的宫颈癌型别中的保护率相似，在其余5种型别的预防的有效率为96%，且在不同年龄组的女性间的效果均得到证实。

6 其他种类疫苗

除上述疫苗外，HPVL1五聚体壳粒也被多个实验作为疫苗抗原，成本低、稳定性好，但产生的保护性抗体滴度较VLP低1000倍。

多肽疫苗与蛋白疫苗是以HPV12为候选抗原的疫苗，应用发展也较快，作为单独免疫使用时，会有足量的L2型间交叉中和抗体形成，保护率较高。且L2含多个广谱中和表位，发展为广谱疫苗的潜能较突出，但产生的保护性滴度同样低于L1VLPs。

7 总结与展望

宫颈癌是危害较大的恶性肿瘤，病因明确，因而疫苗的研发和应用发展态势良好，预防效果突出，不断有新的突破和进展。但部分疫苗在推广上还存在一定挑战，且宫颈癌在男性中也有传播，疫苗的应用还存在争议，仍需要不断研发，并改进疫苗接种方案等，提升其保护率和适用性。

[1] 张菲菲,等.宫颈癌疫苗及其应用[J] .中华健康管理学杂志,2013,7(4):259-261.

[2] 常永生.宫颈癌疫苗推广应用前景分析[J] .社区医学杂志,2014,12(16):78-79.

[3] 赵 超,魏丽惠.HPV疫苗的临床应用价值[J] .国际生殖健康/计划生育杂志,2015,34(6):462-466.