梅毒血清固定再认识

周平玉

200050上海市皮肤病医院性病科

·专家视角·

梅毒血清固定再认识

周平玉

200050上海市皮肤病医院性病科

梅毒是由梅毒苍白螺旋体（Treponema pallidum，Tp）引起的一种慢性、播散性、系统性性传播疾病，可以引起流产、早产、胎儿宫内死亡、畸形、致盲、失聪、痴呆、瘫痪、心血管破裂、死亡等严重后果［1］。这一古老的疾病即使在梅毒克星——青霉素发明后60余年的今天仍然在威胁人们的健康和生命。世界卫生组织估计2008年有3 600万新发梅毒病例［2］。据国家卫生和计划生育委员会发布数据，近十年来梅毒居所有传染病报告病例数前三，2016年的报病新发病例数是438 199例［3］。对于有如此严重后果，并且发病数如此巨大的疾病，人类对其致病性的认识却非常有限。缘于梅毒螺旋体至今在体外还不能长时间培养，且动物致病模型相当有限，并与人感染梅毒螺旋体后的临床进程有一定差距，给梅毒的研究带来很大的困难。临床上，梅毒无论从诊断到治疗以及预后判断都存在疑惑，而其中困惑我国临床医生最多的可能要数“血清固定”。国外对“血清固定”的研究相当有限，因为大多数专家认为这种状态与梅毒螺旋体的持续存在可能无关［4］。由于“血清固定”在我国关系到临床过度治疗和相对治疗不足，因而有必要进行讨论。

一、有关“血清固定梅毒”及“梅毒血清固定”

在研究梅毒血清固定中，可能要引入一个概念就是“血清固定梅毒”。已知，梅毒的自然病程可分为自愈、处于潜伏状态和发病。对其自然病程的判断是基于临床表现，直接检测病原梅毒螺旋体和血清学检测。其中，梅毒的自愈和潜伏状态主要靠梅毒血清学检测判断。在确诊感染梅毒螺旋体后，外周血非梅毒螺旋体抗原试验起到了重要的作用。梅毒的自愈被认为被检测者无临床表现，且外周血非梅毒螺旋体抗原试验自动转阴，梅毒螺旋体试验阳性。尽管有研究表明，即使在非梅毒螺旋体抗原试验阴性的患者中仍有活动性梅毒的可能［5］，因此建议对任何确诊感染梅毒螺旋体的患者进行治疗。潜伏感染是指患者无临床表现，但外周血非梅毒螺旋体抗原试验及梅毒螺旋体抗原试验均阳性。若患者感染梅毒螺旋体的时间较长（晚期潜伏），就诊时就可以认同为“血清固定”状态，这时，无论如何治疗，患者外周血非梅毒螺旋体抗原试验的滴度将始终维持在一定范围内。因此在没有开始治疗前这些患者是“血清固定梅毒”，治疗后呈现“梅毒血清固定”状态。我们前期大样本的研究表明，在外周血非梅毒螺旋体抗原试验的滴度同等水平下，潜伏梅毒中神经梅毒的比例远高于二期梅毒［6］。因此建议对潜伏梅毒患者应先排除神经梅毒后再作规范化治疗，因为神经梅毒预后的判断不仅基于血清学检测，更是基于脑脊液检测结果。美国疾病预防控制中心的性传播疾病治疗指南中有关梅毒章节也指出，建议在不明病期和晚期潜伏梅毒患者中行脑脊液检测以排除神经梅毒［7］。规范治疗“血清固定梅毒”后，可使我们判断梅毒血清固定更科学，而后者，我们认为是梅毒经过正规治疗后的一种梅毒螺旋体感染过程中的特有免疫状态，这种状态无需进一步治疗。

二、有关“梅毒血清固定”中的基本要素解读

对“梅毒血清固定”的认识有多种见解，人们试图从致病机制对其定义进行解释。但事实上，我们对梅毒的致病机制尚不清楚，对“梅毒血清固定”的机制就知之更少了，目前的研究均是基于临床现象的一些描述性研究，距揭示致病机制还相差甚远［8-11］，但这些研究均是有益的探索，对今后阐明致病机制是必要的。对于“梅毒血清固定”有一点共识，即梅毒患者经过正规驱梅治疗并排除了再感染可能后，其非梅毒螺旋体血清学试验在规定随访的时间内不转阴。笔者认为有以下三大基本要素要明确。

1.明确治疗前梅毒病期和类型：由于不同病期和类型的梅毒治疗方案不同，其预后判断指标也不一样，因此，治疗前明确患者的病期和类型十分重要。晚期梅毒治疗后更倾向于非梅毒螺旋体抗原试验不转阴［12］；即使是同一病期的梅毒，例如早期梅毒，由于梅毒分期的时间跨度大，因此，仅根据梅毒的分期来判断梅毒非梅毒螺旋体抗原试验不转阴不够，病程长短对于患者的治疗后非梅毒螺旋体抗原试验阴转中起到重要作用。我们尚未发表的研究发现，一期梅毒病程＜2周在驱梅治疗后3个月时RPR转阴率可达100%，病程＞3周12个月时RPR转阴率才达95.7%。同样在二期梅毒中，病程＜3个月的患者一年内RPR转阴率高于病程＞3个月的患者。1981 年至 1987 年 Romanowski等［13］对Alberta地区接受驱梅治疗的所有患者的随访资料也显示出：病程越长，RPR转阴所需时间越长，转阴率越低。如一旦确证为神经梅毒，无论是否处于感染早期，血清学并不完全是其判断预后的指标，脑脊液才是神经梅毒的判愈指标，而“真正的早期梅毒”（排除神经梅毒后）在正规治疗后其非梅毒螺旋体血清学试验大多可转阴［14］，因此治疗前对于病期、类型的正确判断很重要。

2.明确梅毒的正规治疗方案：何为梅毒的正规治疗？正规驱梅治疗必须基于梅毒病期、类型的正确诊断，而若将早期梅毒中的无症状神经梅毒或脑膜血管梅毒等按早期梅毒治疗，就是非正规驱梅治疗，为以后梅毒的判愈留下隐患。不明病期潜伏梅毒、晚期潜伏梅毒、晚期梅毒、心血管梅毒、骨梅毒、其他内脏及眼梅毒等均建议先排除神经梅毒。对神经梅毒的治疗是目前疗程最长、剂量最大的治疗方案，基本能覆盖治疗所有内脏梅毒，但神经梅毒的治疗需要持续2周的每日每4小时1次300～400万U水剂青霉素静脉滴注，后续还建议苄星青霉素240万U每周1次肌内注射治疗3周。一方面患者需要住院治疗的费用较大，另一方面，大剂量青霉素导致的不良反应也不容忽视［15］，因此，建议在明确诊断的前提下选择最适治疗方案才是正规驱梅治疗的关键。

3.明确“梅毒血清固定”的判断时间：正规治疗后梅毒患者究竟经过多少时间随访可判断为“梅毒血清固定”目前国内外均无统一的标准。由于梅毒螺旋体致病的复杂性，对梅毒预后的判断至今尚无十分可靠的方法，目前主要依据经正规驱梅治疗后梅毒患者的临床表现及外周血非梅毒螺旋体抗原试验的滴度下降情况来判断预后，但这一经典的判愈标准也正在受到挑战［16］。我国梅毒判愈的经典随访期为3年，该法比较安全，但随访时间长，患者依从性差。我们曾经建议通过现有的检测手段合理判断梅毒预后，如何在最适时间内作出重复治疗判断，使患者既不至于过度治疗，又不延误最适治疗时机［17］。但对判断梅毒血清固定我们建议宜适当放宽时间，至少应同我国建议的梅毒治疗后的随访时间相一致，即到终止随访（3年）的时点，同时在排除神经梅毒后才判定梅毒血清固定比较合适，而一旦判定为梅毒血清固定，就意味着患者无需再进一步治疗。有学者建议对孕妇梅毒血清固定再治疗［18］，而我们的前期观察显示，孕前经过正规驱梅治疗的梅毒血清固定孕妇，即使孕期未经治疗，所生婴儿均为非梅毒儿。因此即使是梅毒血清固定的孕妇，也无证据表明需要进一步治疗。基于梅毒血清固定的原因基本不明，不建议用“免疫治疗”，或寻求其他“有效的”治疗方法，盲目治疗对患者的心身伤害极大。

三、外周血非梅毒螺旋体抗原试验的滴度与“梅毒血清固定”

大多数学者认为：梅毒患者经过驱梅正规治疗后，其外周血非梅毒螺旋体抗原试验长时间维持在低滴度水平，甚至终生不转阴，目前对于“低滴度”认可度较高的上限是 1∶8［16，18］。而临床上有些梅毒患者经过正规治疗后其外周血非梅毒螺旋体抗原试验长时间维持在高滴度上，脑脊液检测缺乏神经梅毒证据，此外这些患者即使参照神经梅毒治疗，也排除了再感染可能，其血清非梅毒螺旋体抗原试验仍长时间维持在高滴度上，且随访中未出现梅毒相关的临床表现。若将这一部分非梅毒螺旋体抗原试验高滴度的患者排除在梅毒血清固定之外，将如何定义这类患者？因此，我们认为不能以非梅毒螺旋体抗原试验滴度的高低做为梅毒血清固定的判断依据。判断梅毒血清固定的前提是经过驱梅正规治疗后医务人员判断无需再治疗的状态，若怀疑患者有神经梅毒、再感染或治疗不正规，应进行相应处理后再判断，一旦确认梅毒血清固定，即认为无需治疗，与外周血非梅毒螺旋体抗原试验滴度高低无关。血清非梅毒螺旋体抗原试验滴度高低与病情严重程度及预后往往不平行。我们临床上常见到，晚期神经梅毒中的脊髓痨患者血清滴度并不高，却有严重的临床症状。

四、梅毒血清固定可能是机体的一种特定免疫状态而非梅毒螺旋体的持续存在

有关梅毒血清固定的成因基本认为与治疗失败、治疗剂量不足、重复感染以及机体免疫状态相关。在判断梅毒血清固定前应先排除治疗失败、治疗剂量不足、再感染以及内脏受累等因素。而真正无法判断的是：究竟是怎样的机体免疫状态导致了梅毒血清固定？这一现象是否与机体仍然存在梅毒螺旋体相关？

人们如此关注梅毒血清固定是源于沿用非梅毒螺旋体抗原试验来评价驱梅治疗疗效。已知非梅毒螺旋体抗原试验采用的抗原主要是由受损组织释放的心磷脂组成，而早期梅毒阶段大量的螺旋体感染导致组织广泛受损而呈现高滴度的试验结果。驱梅治疗后组织受损减少或停止，高滴度的非梅毒螺旋体抗体可在较短的时间内下降，伴随临床症状（皮损等）消退，因此认为在早期梅毒，非梅毒螺旋体抗原试验滴度的高低与梅毒的活动度相关，用驱梅治疗后滴度的下降程度或转阴来判断预后可能可行。而梅毒螺旋体长期持续感染的晚期梅毒及晚期潜伏梅毒可能牵涉更复杂的抗感染免疫问题。研究显示，机体的细胞及体液免疫均参与了清除梅毒螺旋体的过程［8-11］，过度激活的机体免疫也可能导致组织的免疫损伤。研究证实，一些慢性感染性疾病及自身免疫性疾病患者的外周血中存在抗心磷脂抗体，而这些抗体的存在与疾病的活动性无关。梅毒也存在慢性感染病程，慢性感染状态下或治疗后非梅毒螺旋体抗原试验滴度的高低与梅毒的活动度是否相关尚需进一步研究证实。将非梅毒螺旋体抗原试验滴度是否下降用来判断潜伏梅毒和晚期梅毒的预后可能欠妥当。

五、结语

梅毒血清固定从临床到基础有太多的未知，深入研究梅毒血清固定的发病机制有利于制定梅毒诊疗新策略。基于目前认知，我们认为判断梅毒血清固定应先排除治疗不规范和再感染，梅毒血清固定是一种梅毒螺旋体感染过程中的特有免疫状态，增加治疗剂量和次数并不能改变其血清学非梅毒螺旋体抗原试验滴度不下降的事实，因此无需过度治疗。

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周平玉，Email：zpyls@yahoo.com

国家自然科学基金（81371862、81572039）；上海市科委科研计划项目（15JC1403000）；上海市卫生和计划生育委员会先进适宜技术推广项目（2013SY068）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.021

2017-03-21）

（本文编辑：吴晓初）