新型隐球菌性脑膜炎临床特点及误诊分析

于利利，陈永敏，廖小平，李其富，陈志斌，王淑荣，马 琳

新型隐球菌性脑膜炎临床特点及误诊分析

于利利，陈永敏，廖小平，李其富，陈志斌，王淑荣，马 琳

目的 探讨新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis， CNM)的临床特点及误诊原因，降低误诊率。方法 回顾性分析1995年1月—2016年1月海南医学院附属医院收治的12例CNM病例资料。结果 本组首发症状以头痛、头晕、呕吐和发热为主。11例曾在外院诊治，误诊8例，外院误诊为上呼吸道感染4例、结核性脑膜炎3例，本院误诊为细菌性脑膜炎1例，误诊率75.00%。入我院后反复行脑脊液墨汁染色和脑脊液细胞学检查确诊，经抗真菌治疗后，2例痊愈，10例好转。结论 CNM以青年患者多见，散发型为主，临床表现缺乏特异性，反复行脑脊液墨汁染色和细胞学检查，可避免误漏诊。

脑膜炎,隐球菌性；误诊；呼吸道感染；结核,脑膜；脑膜炎,细菌性

新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis， CNM)是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎性疾病，是中枢神经系统最常见的真菌感染[1]。CNM起病隐袭，临床表现缺乏特异性，脑脊液新型隐球菌首次检出率较低，早期易造成误诊。由于近几年广谱抗菌药物的广泛应用，糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤化疗药物应用的增多，CNM患者数量逐渐增加。新型隐球菌为条件致病菌，多见于鸽子的分泌物中。国内学者研究还发现，亚热带地区常年高温、多湿，其相应自然环境包括土壤更适合新型隐球菌的生长[2]。我院1995年1月—2016年1月收治CNM 12例，其中8例曾误诊，现回顾性分析病例资料如下，探讨其临床特点及误诊原因。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组男9例，女3例；年龄16～61岁，平均36.6岁，其中>60岁2例。农民及无业人员各4例，司机、干部、学生、技术员各1例，均为海南本地人；病程10～90 d；既往体健(无相关易感因素者)6例，合并肺部感染4例，合并慢性乙型肝炎2例，合并特发性血小板减少性紫癜并长期服用糖皮质激素1例，合并类风湿性关节炎并长期服用免疫抑制剂1例，合并急性痛风性关节炎、腔隙性脑梗死各1例，有蚊虫叮咬史及头部外伤史各1例。均无鸽子喂养史和鸽粪接触史。

1.2 临床表现 本组急性起病5例，亚急性起病7例。首发症状以头痛(9例)、头晕(6例)、呕吐(5例)和发热(4例)为主，脑膜刺激征阳性8例。发病以来，5例发生意识障碍，4例至少经历1次癫痫发作，无脑神经损害发生。

1.3 医技检查

1.3.1 脑脊液检查：本组12例入院行脑脊液检查，其中颅内压升高(≥200 mmH2O)10例，白细胞计数升高[(15～385)×106/L]10例，蛋白升高(490～5000 mg/L)8例，葡萄糖降低(0.10～1.60 mmol/L)6例，氯化物降低(97.60～119.80 mmol/L)9例；入院首次墨汁染色阳性4例，细菌培养阳性2例。

1.3.2 影像学检查

1.3.2.1 头颅影像学检查：抗真菌治疗前，12例中行头颅CT检查9例，显示脑积水2例，脑膜强化和(或)脑实质低密度灶2例，肉芽肿1例，未见异常4例；行MRI检查5例，其中脑膜强化3例，脑积水1例，未见明显异常1例。依据硬膜下病理检查确诊者典型CT影像见图1a。

1.3.2.2 胸部影像学检查：病程中，7例行胸部X线检查，其中肺炎样表现1例，未见明显异常6例。行胸部CT检查6例，其中肺结核样病灶和(或)肺炎样表现3例，未见明显异常3例。以肺活检确诊者胸部CT检查示：右肺下叶前基底段可见一19.5 mm×14.4 mm大小的实性结节，病灶边界清楚但欠光整，边缘可见少量气体影，符合真菌性肺炎表现，见图2a。

1.3.3 病理检查：硬膜下病理检查确诊患者：颅颈交界处硬膜下组织内见炎性肉芽肿形成，部分新型隐球菌散落，见图1b。肺活检确诊患者：光镜下见肺泡间隔纤维增生，部分伴慢性炎细胞浸润，肺泡内见一些圆状物，其PAS及六胺银染色阳性，见图2b～2d。

2 结果

2.1 误诊情况 11例入我院前均有外院诊疗史，2例就诊3次，1例就诊2次，8例就诊1次。曾误诊8例，外院误诊7例，本院误诊1例，其中4例误诊于当地诊所或乡镇卫生院，二级医院及三级医院各误诊2例。误诊疾病：上呼吸道感染4例，结核性脑膜炎3例，细菌性脑膜炎1例。

图1 硬膜下病理检查确诊的新型隐球菌性脑膜炎患者检查所示

1a.CT检查示:第四脑室中度梗阻性脑积水；1b.病理检查示：炎性肉芽肿形成，部分新型隐球菌散落

图2 肺活检确诊新型隐球菌性脑膜炎患者检查所示

2a.胸部CT检查示：右肺下叶前基底段见一实性结节，边界清楚、欠光整，边缘有少量气体影；2b～2d.病理检查示：肺泡间隔纤维增生，伴慢性炎细胞浸润,肺泡内圆状物PAS及六胺银染色阳性

2.2 确诊情况 2例院外确诊，入我院第2～3日确诊4例，第7～10日确诊4例，第23日确诊1例，第67日确诊1例。外院脑脊液墨汁染色确诊2例，入我院后脑脊液墨汁染色第1次确诊4例，第2次确诊4例，第3次确诊2例。1例经硬膜下病理检查确诊，1例合并肺隐球菌感染者经肺活检确诊。

2.3 治疗及预后 12例同时接受抗真菌治疗(两性霉素B、氟康唑、氟胞嘧啶等)和对症支持治疗，其中1例行脑室-腹腔分流术。出院时，2例痊愈，10例好转。

3 讨论

3.1 流行病学特点 我国CNM多见，可发病于任何年龄段人群，但以30～60岁成人发病率最高。有文献报道，老年脑膜炎患者隐球菌感染率较高[3]。本病发病高峰为25～35岁，且以散发型为主。本组12例年龄16～61岁；老年人(>60岁)2例；男9例，女3例，男女性别比为3︰1。有报道提示，CNM中男性占优势[4-5]。但因本研究样本量小，还需增加样本数分析CNM性别差异性。新型隐球菌为条件致病菌，适宜的培养温度为25～37℃,且发现腐烂的树枝及果皮中有大量的新型隐球菌生长[6]。海南地处热带地区，其气候的特殊性提示该地区为新型隐球菌易感地区。本组12例为海南本地人，虽均无鸽粪接触史，但部分患者(主要是农民)工作环境较恶劣，增加感染新型隐球菌的机会。

3.2 临床特点 CNM患者可表现为急性、亚急性和(或)慢性起病。本组急性起病5例，亚急性起病7例。本病伴有脑膜炎和颅内压增高的症状及体征，如阵发性头痛、恶心、呕吐、视物模糊，有时伴有意识障碍等。50%的患者早期可出现低热，也有部分患者出现高热，还可出现脑膜刺激征、锥体束征、脑神经损害表现。CNM常在免疫力低下人群中发病，20%～30%患者为自然感染的免疫功能正常的健康人[7-8]。本组首发症状以头痛、头晕、呕吐和发热为主，脑膜刺激征阳性8例，5例发生意识障碍，4例至少经历1次癫痫发作，无脑神经损害发生。

3.3 诊断体会 目前，脑脊液墨汁染色逐渐成为临床诊断颅内感染的主要方法之一[9]，但其早期检出率较低。本组入我院后第1次、第2次、第3次脑脊液墨汁染色分别确诊4例、4例、2例。而脑脊液细胞学检查，如MGG、HE、PAS染色等，对判断中枢系统感染性疾病的类型有很大价值，极大增加了CNM的确诊率。梁委军[10]报道18例CNM，PAS染色检出率达100%。本组依赖于硬膜下病理检查和肺活检确诊的两例患者通过脑脊液细胞学检查找到新型隐球菌，但脑脊液墨汁染色阴性。因此，对临床可疑本病患者除尽早反复行腰椎穿刺脑脊液墨汁染色外，还应行脑脊液细胞学检查，以提高新型隐球菌的检出率。

3.4 误诊原因分析 由于CNM临床表现的多样性，且缺少特异性表现，早期极易误诊为结核性脑膜炎、细菌性脑膜炎等。胡珏等[11]报道30例CNM，其中27例误诊为结核性脑膜炎。本组12例误诊为上呼吸道感染4例，结核性脑膜炎3例，细菌性脑膜炎1例。分析误诊原因为：①对CNM缺乏认识，CNM临床症状缺乏特异性，加之医技检查不够充分，易与其他中枢系统感染相混淆；②脑脊液检查阳性率不高。因此，临床医生应提高对该病的认识，尽早反复行脑脊液墨汁染色及细胞学检查，以提高病原菌检出阳性率。

3.5 治疗原则 CNM确诊后，除常规给予甘露醇、呋塞米脱水降颅压治疗外，还应尽早行抗真菌治疗。目前常用的抗真菌药物有3类：两性霉素B、氟康唑和5-氟胞嘧啶[12-13]。一项病例对照研究显示，对于海南地区CNM患者的抗真菌治疗应以氟康唑为首选药物[14]，而非国内大多数资料和文献显示的以两性霉素B为首选。本组经抗真菌治疗后，脑脊液压力、白细胞数和蛋白明显降低，葡萄糖和氯化物有所升高。本病患者有时可早期给予脑室-腹腔分流术，以减少各类并发症的发生[15]，本组1例行脑室-腹腔分流术，术后脑积水症状好转。

总之，目前CNM发病率逐渐升高，确诊后2～4周病死率较高，且极易误诊。因此，对怀疑CNM者应尽早反复行腰椎穿刺脑脊液墨汁染色及脑脊液细胞学检查以明确诊断，确诊后尽早予抗真菌治疗，同时需加强随访，以监测药物不良反应。

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Clinical Characteristics and Misdiagnosed Causes of Patients with Cryptococcus Neoformans Meningitis

YU Li-li， CHEN Yong-min， LIAO Xiao-ping， LI Qi-fu， CHEN Zhi-bin， WANG Shu-rong， MA Lin

(Department of Neurology, Affiliated Hospital of Hainan Medical College, Haikou 570102, China)

Objective To investigate clinical characteristics and misdiagnosed causes of cryptococcus neoformans meningitis (CNM) in order to reduce the misdiagnosis rate. Methods Clinical data of 12 misdiagnosed patients with CNM admitted during January 1995 and January 2016 was retrospectively analyzed. Results The first symptoms were headache, dizziness, vomiting and fever mainly. A total of 11 patients were diagnosed and treated in other hospitals. The 8 patients were misdiagnosed, in which 4 patients were misdiagnosed as having upper respiratory tract infection and 3 patients as having tuberculous meningitis in other hospitals, and 1 patient was misdiagnosed as having bacterial meningitis in our hospital, and misdiagnosed rate was 75.00%. CNM was confirmed after repeatedly cerebrospinal fluid ink staining and cytopathology examinations, and 2 patients were cured, and 10 patients turned for the better after anti-fungal treatment. Conclusion Patients with CNM are mainly young and sporadic type. Clinicians should repeatedly perform cerebrospinal fluid ink staining and cytopathology examinations to avoid misdiagnosis.

Meningitis, cryptococcal; Misdiagnosis; Respiratory tract infections; Tuberculosis, meningeal; Meningitis, bacterial

570102 海口，海南医学院附属医院神经内科

廖小平，E-mail:liaoxp@163.com;李其富,E-mail:lee-chief@163.com

R515.2

A

1002-3429(2017)01-0035-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.012

2016-09-23 修回时间：2016-11-16)