甲氨蝶呤联合白芍总苷治疗幼年特发性关节炎临床观察

岳利环+林进+徐立勤+徐丹怡

【摘 要】目的：探讨甲氨蝶呤联合白芍总苷治疗幼年特发性关节炎的临床指标和炎症因子变化。

方法：将60例幼年特发性关节炎患者随机分为甲氨蝶呤组、白芍总苷组、甲氨蝶呤联合白芍总苷组（联合组），每组20例。观察3组患者治疗前及治疗3，6个月后临床指标及炎症因子变化。结果：治疗6个月后，联合组临床症状、疾病活动指标（红细胞沉降率、C-反应蛋白）和临床疾病活动指数（CDAI）评分改善优于甲氨蝶呤组和白芍总苷组（P < 0.05）。血清中炎症因子白细胞介素（IL）-1、IL-17、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMP）-3和MMP-14水平明显下降（P < 0.05），

并与疾病活动评分CDAI呈正相关。同时，治疗6个月后，联合组患者的滑膜炎、骨髓水肿评分明显低于甲氨蝶呤组和白芍总苷组（P < 0.05）。结论：甲氨蝶呤联合白芍总苷治疗幼年特发性关节炎明显优于单用甲氨蝶呤和单用白芍总苷。同时，外周血IL-1、IL-17、TNF-α和MMP-3、MMP-14水平可能作为幼年特发性关节炎疾病活动性的判断指标。

【关键词】 幼年特发性关节炎；关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；白芍总苷；临床疗效

Clinical Observation on the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis with Methotrexate Combining

Total Glucosides of Peony

YUE Li-huan，LIN Jin，XU Li-qin，XU Dan-yi

【ABSTRACT】Objective：To explore the clinical efficacy and changes of inflammatory factors of methotrexate combined with total glucosides of peony（TGP）in the treatment of juvenile idiopathic arthritis.Methods：Sixty cases of juvenile idiopathic arthritis patients were randomly divided into a methotrexate group，a TGP group and a combined group（methotrexate combined with total glucosides of peony），twenty cases in each.Clinical indicators and inflammatory factors of the three groups were observed respectively before treatment，three and six months after treatment.Results：After 6-month treatment，the improvement of clinical symptoms，indexes of disease activity（erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein）and clinical disease activity index（CDAI） score in the combined group was better than that in the methotrexate group and the TGP group（P < 0.05）.IL-1，IL-17，TNF-α，MMP-3 and MMP-14 in the serum significantly decreased（P < 0.05），positively correlated with CDAI score.At the same time，after 6 months of treatment，the scores of synovitis and bone marrow edema of the combined group were significantly lower than those in the methotrexate group and TGP group（P < 0.05）.Conclusion：TGP combined with methotrexate in treatment of juvenile idiopathic arthritis is better than the single use of methotrexate or TGP.At the same time，the levels of IL-1，IL-17，TNF-α，MMP-3 and MMP-14 in peripheral blood may be used as a marker for the judgment of the activity of juvenile idiopathic arthritis.

【Keywords】 juvenile idiopathic arthritis；arthritis，rheumatoid；methotrexate；total glucosides of peony；clinical effect

幼年特發性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，

JIA）是儿童期较常见的以关节滑膜炎症为主要表现的结缔组织病[1]。临床上多采用非甾体抗炎药（NSAIDs）、甲氨蝶呤（MTX）和糖皮质激素为主的综合治疗。但是，这些药物可引起消化道症状、肝功能损害，长期服用影响患者的生长发育，并且MTX还可导致肺纤维化。这些不良反应常使患者不能耐受而中断服用，导致病情反复，病程迁延，晚期可导致关节畸形、功能障碍，严重影响患者的生活质量。因此，在尽量兼顾安全有效的前提下，缓解患者症状，减慢和阻止病情进展，尽可能降低致残率，是风湿科医生面临的挑战。白芍具有扶正祛邪的作用，其可能的作用机制为调节细胞内钙离子浓度，抑制局部致炎因子合成，抑制滑膜细胞增殖，具有多途径抑制自身免疫反应，抗炎，止痛，以及保护肝脏的作用。临床研究显示，白芍总苷对成人类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）有确定疗效[2]。本研究拟用MTX联合白芍总苷治疗JIA患者20例，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2011年7月至2015年8月在本院就诊的JIA患者60例，按照随机数字表法分为MTX组、白芍总苷组、MTX联合白芍总苷组（联合组），每组20例。MTX组男12例，女8例；年龄7～15岁，平均（10.91±1.16）岁；病程8～32个月，平均（20.12±8.79）个月。白芍总苷组男11例，

女9例；年龄8～15岁，平均（11.19±1.42）岁；

病程6～34个月，平均（21.31±9.12）个月。联合组男11例，女9例；年龄7～15岁，平均（10.71±0.94）岁；病程7～32个月，平均（23.41±11.32）个月。3组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本项目已通过本院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 按照国际风湿病学会联盟JIA分类诊断标准[3]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②无其他重要脏器疾病及其他影响本研究观察指标的疾病；③至少1个月内未用过改善病情抗风湿药（DMARDs）或激素，1周内未用过NSAIDs；④患者签署知情同意书。

2 方 法

2.1 治疗方法 白芍总苷组给予白芍总苷（宁波立华制药有限公司，国药准字H20055058）口服治疗，剂量为0.3 mg·kg-1·d-1；MTX组给予MTX（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644）口服治疗，剂量为10 mg·m-2，每周1次。联合组给予MTX与白芍总苷联合治疗，剂量及方法同上。3组均治疗6个月。治疗期间，根据患者关节疼痛程度，按需给予NSAIDs，疗程不超过3周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床指标 检测血常规、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、抗CCP抗体；评估肿胀关节个数、疼痛关节个数，计算临床疾病活动指数（CDAI）评分，并对受累关节行MR检查评价关节破坏程度。

2.2.2 炎症因子 采用ELISA法检测患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-17和基质金属蛋白酶（MMP）-3、MMP-14水平。试剂盒均购于美国R&D公司。

2.2.3 关节MR检查 部位：双手掌指关节、近端指间关节和双腕关节。观察指标：滑膜炎、骨髓水肿、骨侵蚀；长骨的骨髓水肿和侵蚀评价范围为关节端1 cm以内，对长骨关节面下方1 cm以内的骨质进行评分。评分标准：以RAMRIS系统为参考。滑膜炎：根据增强强度分为0～3级（无，轻，中，重度）。骨髓水肿：根据水肿容量评分，0～3分

（0 = 无，1 = 1%～33%，类推）。骨侵蚀：根据骨侵蚀比例进行评分，0～10分（0 = 无，1 = 1%～10%，类推）。由2位放射科医生单独随机读片评分，如有意见分歧，通过讨论或根据第3位医生的意见解决。

2.3 疗效评定标准 以患者临床症状和体征改善，肿胀关节个数、疼痛关节个数改善，计算CDAI评分，以及ESR和CRP等炎症标志物下降作为疗效评定指标。CDAI（临床疾病活动指数）= TJC（28个关节中的肿胀关节数）+ SJC（28个关节中的压痛关节数）+ PGA（患者总体评分0～10）+ MDGA（医生的总体评价0～10）。CDAI评分满分76分。低疾病活动度≤10分；10分<中疾病活动度≤22分；高疾病活动度> 22分。

2.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验，相关性分析采用直线相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 3组治疗前后血清炎症指标及病情活动指标比较 治疗3，6个月后，3组ESR、CRP和CDAI评分均明显低于治疗前，且以治疗6个月时下降更明显。3组RF和抗CCP抗体水平较治疗前明显降低（P < 0.05）。在治疗3个月和6个月时，联合组患者ESR、CRP和CDAI评分的改善均明显优于MTX组、白芍总苷组（P < 0.05）；而MTX组和白芍总苷组上述指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3.2 3组治疗前后血细胞因子比较 治疗3，6个

月后，3组TNF-α、IL-1、IL-17和MMP-3、MMP-14

明显低于治疗前，联合组优于MTX组（P < 0.05）。见表2。

3.3 3组治疗前后关节MR评分比较 治疗3，6个

月后，3组滑膜炎、骨髓水肿和骨侵蚀评分明显低于治疗前（P < 0.05）。且治疗6个月时滑膜炎、骨髓水肿下降更明显（P < 0.05）。在治疗3，6个月时，联合组患者的滑膜炎、骨髓水肿评分明显低于MTX组、白芍总苷组（P < 0.05）。MTX组和白芍总苷组治疗后各评分差异无统计学意义（P > 0.05）。

见表3。

4 讨 论

JIA是最常见的儿童风湿性疾病，也是导致儿童关节功能障碍的主要原因。传统治疗以NSAIDs、MTX和糖皮质激素為主，副作用大。白芍总苷是从白芍中提取的中药制剂，具有抗炎和免疫调节作用[4]，可减轻成人RA患者的关节肿痛，缓解临床症状，同时帮助激素减量。有研究报道，采用白芍总苷联合MTX治疗JIA能较好地控制病情，改善患者症状[5]。

细胞因子在JIA发病中起重要作用[6]。研究发现，MMP-3可作为评价成人RA和JIA患者关节损伤的生化标志物。TNF-α可促进大鼠膝关节来源的滑膜细胞分泌更多的MMP-3分子，而转化生长因子-β1可抑制IL-1和MMP分子mRNA的表达[7]。对RA成纤维细胞样滑膜细胞体外研究显示，RA患者体内高表达的TNF-α可诱导生成MMP-3参与机体炎症反应，提示MMP-3可受炎症因子的诱导性分泌，作为降解软骨和骨基质的重要成分，参与RA患者的骨损伤。MMP-14被认为与实体肿瘤转移密切相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。与对照组（外伤）相比，骨关节炎的外周血和滑膜组织中有高表达的MMP-14，并与疾病活动性密切相关[8]。

本研究采用白芍總苷联合MTX治疗JIA患者6个月，发现患者临床症状改善优于单用MTX或单用白芍总苷，反映疾病活动程度的指标ESR、CRP和CDAI的改善均优于单用MTX或单用白芍总苷。同时发现IL-1、IL-17、TNF-α和MMP-3、MMP-14在治疗后明显下降，并与疾病活动评分CDAI呈正相关。同时应用MR对双手掌指关节、近端指间关节和双腕关节进行影像学评分[9]，发现MTX联合白芍总苷治疗JIA患者6个月，患者的滑膜炎、骨髓水肿评分明显低于单用MTX和单用白芍总苷，而骨侵蚀改善不明显，可能与治疗时间过短有关。

综上，本研究从临床指标及炎症因子2个方面表明，MTX联合白芍总苷治疗JIA明显优于单用MTX和单用白芍总苷；并且单用白芍总苷和单用MTX之间无差别。因此，白芍总苷治疗JIA安全有效，联合MTX疗效更佳。同时，外周血IL-1、IL-17、TNF-α和MMP-3、MMP-14水平可能作为JIA疾病活动性的判断指标，与TNF-α拮抗剂类似，可能成为JIA的治疗靶点。

CDAI评分为临床疾病活动指标，并不能直接反映软骨及骨的破坏。本研究结果显示，JIA患者基线血清MMP-3、MMP-4水平与基线CDAI评分即临床疾病活动度呈正相关，结论与成人RA一致[10]，

但其与骨破坏的关系尚需进一步深入研究。

5 参考文献

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收稿日期：2016-08-19；修回日期：2016-10-19