类风湿关节炎合并间质性肺病血清学的研究进展

齐春华+王伟钢

【摘 要】 类风湿关节炎合并间质性肺病目前尚缺乏有效的血清学指标，且在中医证型下类风湿关节炎合并间质性肺病与血清学指标间是否存在相关性无确切结论。相关文献研究发现，高滴度类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体与类风湿关节炎合并间质性肺病有一定相关性；抗角蛋白抗体、核周因子、免疫球蛋白、补体、血小板及T淋巴细胞亚型与其相关性结论不统一；类风湿关节炎合并间质性肺病与中医证型及血清学指标相关性文献数量少，很难定论。

【关键词】 关节炎，类风湿；间质性肺病；血清学指标；中医证型；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是结缔组织病，临床主要表现为对称性关节炎，主要累及外周关节。基本病理改变是滑膜炎和血管炎，同时可累及多系统，以间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）最常见。RA合并ILD的发病率约为40%[1]，但国内研究为8.50%，且老年人的发病率为20.35%[2]，男女比为1.5～2∶1[3]。早期RA-ILD经治疗后可逆转，当形成肺间质纤维化（IPF）后则是不可逆的，故及早发现并治疗将大大提高患者预后及生活质量。目前在RA-ILD的早期诊断、预后及疗效判定上尚缺乏有效的血清学指标[3]，因此本文将对RA-ILD与血清学指标的相关性进行综述。

1 RA-ILD的血清学研究进展

RA的血清学指标有C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）、免疫球蛋白（Ig）、补体和T淋巴细胞亚群等。

1.1 RF RF阳性可见于大部分RA患者，少部分患者为血清阴性。RF在男性患者中阳性率达90.91%，在女性患者中只有45.45%[4]。对诊断RA具有一定敏感性，但特异性较差[5]，高水平的RF提示RA患者疾病活动性较高。

RF作为抗体与Ig结合形成免疫复合物，不仅沉积在关节还可以沉积于肺间质，从而发生ILD[6]。宋良月等[7]研究发现，RF水平在RA-ILD组明显高于单纯RA组。武文娟等[8-9]研究同样证实了这一论点。丁利芳等[10]研究显示，病程较长且RF滴度高的RA患者多发生RA-ILD。陈燕等[11]研究发现，RA-ILD组RF的阳性率为95.5%，单纯RA组RF的阳性率为75.6%，差异有统计学意义（P ﹤ 0.05）。但也有文献提示在RA-ILD与单纯RA间RF无差异[12-13]。

1.2 抗CCP抗体 多肽瓜氨酸化可能作为RA发病的初始抗原，从而引起抗原依赖性T淋巴细胞活化，随之启动参与炎症反应的其他机制[14]。抗CCP抗体对RA有较好的敏感性（68%）和很高的特异性（98%），早期甚至在发病前即可出现抗CCP抗体阳性，被认为是RA的标志性抗体。近年来抗CCP抗体与RA-ILD的相关性成为研究热点。

目前一些研究发现，抗CCP抗体与肺间质改变具有一定相关性，且抗CCP抗体滴度越高，发生RA-IPF的风险越大。石亚妹等[15]研究发现，RA-ILD组的抗CCP抗体比单纯RA组显著增高。杨丽等[13]研究同样证实了以上观点，并认为抗CCP抗体阳性者应尽早行肺部高分辨率CT检查，可能合并ILD。李宗英等[16]将RA患者分为RA-IPF组和单纯RA组，并将抗CCP抗体滴度分为低、中、高3组，发现高滴度组（≥ 75 RU·mL-1）为RA-IPF的独立危险因素。陈燕等[11]根据抗CCP抗体的滴度分成4组，结果发现，RA-IPF组患者抗CCP抗体的阳性率为86.4%，且在抗CCP抗体高滴度（> 300 IU·mL-1）范围内RA-IPF组患者的百分比明显多于单纯RA组。国内临床研究发现，抗CCP抗体阳性RA患者ILD程度倾向较抗CCP抗体阴性者严重，应给予足够的重视[17]。Naoki等[18]将RA-ILD患者和单纯RA患者的抗CCP抗体均值进行比较，发现2组差异无统計学意义

（P > 0.05），李林蔚等[9]研究与此结论一致。崔轶霞[19]回顾性研究发现，RA-ILD血清抗CCP抗体浓度水平显著高于单纯RA组，但基于抗CCP抗体与RA-ILD的关系国内外报道较少，结论不一致，尚不能得出明确结论。

1.3 AKA AKA对RA具有早期诊断价值，且有较高的特异性，而敏感度相对较低。高滴度的AKA与疾病活动度及严重程度相关，对预后判断有一定意义。AKA阳性的RA患者手X线的关节侵蚀程度较AKA阴性的RA患者严重，而AKA与RA-ILD是否存在相关性，目前文献中存在不同观点。刘秋瑾[20]收集RA患者的实验室指标AKA进行分析，结果发现，RA-ILD组AKA阳性率与单纯RA组差异有统计学意义（P < 0.05），并认为AKA与RA-IPF具有一定相关性。栗占国等[21]同样认为2组间存在差异，并推测AKA可能是与RA-ILD密切相关的重要抗体。虽然目前有文献研究证实AKA与RA-ILD具有相关性，但文献并不多，同时有相关文献认为两者之间无关联[9，15]。

1.4 Ig Ig具有抗体活性，其定量测定可反映体液免疫状态。RA患者中体液免疫应答往往表现为亢进，各种Ig应激性升高。IgG含量在稳定期和活动期与健康对照组相比均有显著升高[5]。徐勇等[22]认为，IgM在RA活动期较早参与免疫应答，高水平的IgM与疾病活动度具有相关性；RA患者在滑膜炎病变过程中浆细胞活跃导致IgA增高，因此IgA水平在活动期呈显著上升。尧荣凤等[23]研究显示，RA组血清IgA、IgG水平均明显高于对照组，且均与CRP、ESR呈明显正相关，提示IgG、IgA均参与RA的炎性病理过程，国内一些研究结果与此一致[9，12]。

目前临床研究发现，Ig不仅提示RA处于活动期，而且与合并肺间质病变具有一定相关性。林森等[24]对55例RA-ILD的患者进行研究，其中IgG增高27例，IgM增高35例，因此考虑IgG和IgM与RA-ILD可能存在一定相关性。宋良月等[7]研究发现，RA-ILD组IgA水平明显高于单纯RA组。但相关研究比较RA-IPF组和单纯RA组患者IgG、IgM和IgA水平，结果表明2组间没有明显区别[9，25]。

1.5 补 体 补体是具有酶样活性、不耐热的糖蛋白。在RA活动期可升高，尤以C3显著，缓解期可降至正常。如尧荣凤等[23]研究RA组血清C3水平均明显高于对照组，且均与RA活动性指标CRP、ESR呈明显正相关，提示C3参与RA的炎性病理过程。对于补体含量高低与RA-ILD是否存在相关性，目前研究较少。张艳敏等[26]研究分析发现，RA-ILD患者的C3水平明显高于单纯RA组。而Aubart等[27]则发现，在RA-IPF组中血清C3水平显著低于单纯RA组，但低水平C3能否预测RA-IPF仍需要大样本证实，目前对此报道不一。张玲等[12]研究发现，C4在RA-ILD组的含量低于单纯RA组。同时相关研究发现，补体C3、C4水平在RA-ILD与单纯RA间差异无统计学意义（P > 0.05）[8-9]。

1.6 血小板（PLT） 目前大量证据表明，PLT在一些慢性炎症性疾病过程中也发挥着重要的作用。在RA急性期，活化的滑膜细胞产生致炎因子可促进巨噬细胞增殖和成熟，从而促进PLT生成而使体内呈促凝状态。同时现代研究认为，活化的PLT能分泌多种细胞因子，这些因子可以单独或与其他因子相互作用，刺激炎症部位的血管生成，因此活化的PLT参与了RA的病理过程[28]。

相关研究提示，促凝状态可能通过细胞表面受体介导的信号通路促进纤维化[29]。在RA患者中，因为急慢性炎症的存在，使PLT增高，活化的PLT能分泌多种细胞因子，这些因子可以单独或与其他因子相互作用，刺激炎症部位的血管生成，血管炎可促进IPF的形成。目前有临床文献报道RA-ILD有PLT升高现象。袁英春等[30]回顾性分析22例RA-IPF患者，结果15例PLT增高，并与CRP、ESR成一致相关性，认为其升高与RA患者处于活动期有关。刘秋瑾等[31]回顾31例RA-IPF患者，结果17例PLT增高，但是并未对两者之间的相关性作进一步探讨。韩雪兰等[32]认为无症状的RA-ILD的PLT水平低于有症状的RA-ILD。目前尚无其他文献探讨PLT与RA-ILD之间的相关性，有待临床进一步研究证实。

1.7 T淋巴细胞亚群 T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞，胚胎期来源于卵黄囊和肝。CD3即总T淋巴细胞，可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD4+T细胞发挥辅助、诱导职能；CD8+T细胞具有抑制、杀伤作用。可以通过测定CD4+T细胞和CD8+T细胞百分比或2种细胞的比值评估机体免疫状态。CD4+/CD8+T细胞比值上升提示免疫应答的正调节占优势，反映疾病处于活动期；而比值下降提示免疫功能差，可能处于疾病稳定期。

目前尚未发现关于RA-ILD与T淋巴细胞亚群的相关性，两者之间是否存在相关性，值得临床研究和总结。

2 在RA中医辨证分型下探索RA-ILD与血清学指标的认识

RA-ILD属中医学“肺痹”范畴，具有由五体痹发展为五脏痹之“肺痹”演变的病机特点。《黄帝内经》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹。”“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”临床表现为“肺痹者烦满，喘而呕”。从中医角度探索RA-ILD，不可脱离原发病。

RA的不同证型与血清学指标间存在相关性，如尪痹片是根据焦树德经验方补肾祛寒治尪汤加减而成的中成药，相关研究认为，尪痹片可降低大鼠外周血CD4+，升高CD8+，降低CD4+/CD8+比值[33]。赵灿等[34]检索近10年文献发现，RA的中医证型与RF、AKA、APF、抗CCP抗体具有一定相关性。目前对RA-ILD与中医证型及血清学相关的研究较少，但也提示存在一定相关性。如王洁[35]研究发现，各个证型ILD的发病率差异有统计学意义（P < 0.05），且湿热痹阻及痰瘀痹阻证组内RA-ILD的RF滴度显著高于单纯RA-NILD組。由于目前关于在RA中医辨证分型下研究RA-ILD与血清学指标相关性的文献较少，因此尚不能得出明确结论。

3 总 结

RA属于结缔组织病之一，ILD是最常见的关节外表现。早发现、早治疗可延缓病情及改善预后。当前尚无与RA-ILD明确相关的血清学指标，但相关文献研究发现，RA-ILD与RF、CCP、AKA、Ig、C3、C4、PLT及T淋巴细胞亚群间具有相关性。但是目前研究Ig、C3、C4、PLT及T淋巴细胞亚群与RA-ILD的相关性文献数量较少，且研究病例的数量不多，故尚不能得出统一结论；关于在RA中医辨证分型下研究RA-ILD与血清学指标相关性的文献同样不多。因此，可以进行大样本的与中医证型相关的临床研究，从而发现不同证型的RA出现RA-ILD与血清学指标间的关联性，以期对临床有一定的指导意义。

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收稿日期：2016-08-26；修回日期：2016-10-11