帕立骨化醇与骨化三醇治疗继发性甲状旁腺功能亢进症进展

张雪琴 陆晨

·综述·

帕立骨化醇与骨化三醇治疗继发性甲状旁腺功能亢进症进展

张雪琴 陆晨

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是以全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)浓度升高为主要特征的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)常见并发症[1-2]。2006年CKD流行病调查显示，我国iPTH水平>300 ng/L的血液透析患者占44.5%。2009年，改善全球肾脏病预后组织推荐，血清iPTH升高正常上限2～9倍(即130～600 ng/L)，或者血清iPTH持续上升患者，应给予活性维生素D或其类似物来抑制iPTH合成和分泌[3]，能够提高患者预后。目前临床上降低血清iPTH应用最为常见的是骨化三醇。骨化三醇是维生素D的替代治疗，但高钙血症、高磷血症的风险也逐步增加[4]。为了克服骨化三醇这一局限性，帕立骨化醇应运而生。近年来通过深入的基础和临床研究，人们对骨化三醇和帕立骨化醇的药理特点有了新的认识。本文从作用机制、有效性、安全性、卫生经济学等方面对帕立骨化醇与骨化三醇的比较做出综述。

一、SHPT的发病机制研究进展

1.活性维生素D缺乏导致SHPT 大量研究显示，活性维生素D是机体调节iPTH分泌及甲状旁腺增生的重要机制。一方面，活性维生素D可直接抑制甲状旁腺的活性，增加钙对甲状旁腺抑制作用的敏感度，纠正CKD患者甲状旁腺钙调定点的异常偏移。另一方面，还可以积累量依赖性抑制甲状旁腺细胞前甲状旁腺素原(prepro-parathyroid hormone，prepro-PTH)信使RNA产生。因此，当活性维生素D缺乏时还未发生低钙血症时就已启动SHPT。

2.钙磷代谢紊乱导致SHPT 当肾小球滤过率下降到30 ml·min-1·(1.73 m2)-1时导致磷潴留，抑制1-羟化酶活性，体内活性维生素D的生成减少导致SHPT，同时还可直接刺激甲状旁腺增生及iPTH分泌增加。由于磷潴留、骨骼对PTH脱钙作用的抵抗，维生素D代谢异常，会发生低钙血症。研究表明，低钙血症时，甲状旁腺细胞膜上的钙敏感受体(calcium sensing receptor，CaSR)被抑制，由G蛋白介导的1，4，5-三磷酸肌醇和二酰甘油合成减少，细胞内Ca2+外流，抑制iPTH合成和分泌作用减弱，从而导致SHPT。

3.继发性甲状旁腺功能亢进症基因调控及其他原因

(1)肽基脯氨酰顺反异构酶-1(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting-1，Pin1)：最近的研究表明，Pin1是一个调节PTH mRNA稳定性的关键环节[5]。它属于进化保守的肽基脯氨酰异构酶蛋白家族[6]，能够特异性催化丝氨酸/苏氨酸氨基酸基序调节细胞周期蛋白的构象改变，影响细胞增殖和分化，从而改变生物活性，加速目标蛋白磷酸化[7]。当Pin1的减少或活性降低时，PTH mRNA的稳定性增加，降解减少，从而导致甲状旁腺素水平升高[8]。在mRNA上的-667t Pin1基因启动子基因变异，导致CKD患者SHPT的风险增加。因此，专家们提出，Pin1可作为SHPT的生物标志物。目前为止，对于活性维生素D对Pin1的影响机制尚不完全明确。

(2)维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)基因异常：人类VDR受体位于第12号染色体长臂1区3带上，长约75 kb。研究者认为，VDR基因多态性导致mRNA表达与剪接异常，引起VDR数量及活性改变，通过VDR蛋白与靶基因间反式作用产生生物效应[9]。在SHPT患者中，甲状旁腺对维生素D抵抗是SHPT发病的重要病理生理过程，而有研究证实维生素D受体基因表达是下调的，且结节增生区域表达减少更为明显，研究者提出SHPT患者对维生素D抵抗与维生素D受体基因异常有关。研究表明，活性维生素D以及外源性Ca的主要作用机制是抑制生产和分泌iPTH。维生素D进入细胞质扩散，与特异性受体VDR相结合，然后转位到细胞核内的VD-VDR复杂形式与RXR形成异源二聚体。VDR/RXR复合物结合维生素D应答因子的特定序列(VDRE)基因的启动子区。基础转录因子和芯压分子招募RNA聚合酶II调节基因转录的速度，从根本上抑制PTH的生产[10]，而当机体内维生素D受体基因异常时无法表达VDR，上述过程便无法正常进行，因此导致甲状旁腺素水平升高。

(3)CaSR基因异常：研究发现，在SHPT患者中，甲状旁腺弥漫增生部位的CaSR较同一标本正常区域在信使RNA和蛋白表达水平上相同，而在结节增生区域表达明显减少。所以，有学者认为CaSR基因异常使细胞外钙变化对iPTH正常的抑制作用下降，同时导致甲状旁腺增生，与SHPT发病密切相关。CaSR基因定位于染色体3q13.3-21上，其cDNA长度约5.4 kb[11]。CaSR通过丝裂原活化蛋白激酶串级连续反应，在细胞表面识别外源性钙从而抑制PTH分泌。这一过程通过与G蛋白偶联的磷脂酶C最终导致活化磷脂酶A2和花生四烯酸的激活。花生四烯酸及其代谢产物是发挥抑制PTH分泌的重要作用。因此，维生素D/VDR/RXR复合物和活性CaSR的异常表达都与PTH的分泌有关[4]。有学者发现，intron5基因多态性与原发性甲状旁腺功能亢进的严重程度相关。从 iPTH 水平来看，TC和CC基因型患者比TT基因型患者的病情严重。因此，王洪磊等[11]推断C等位基因的存在是患者病情加重的高危因素。

除上述基因调控异常外，PTH抵抗、甲状旁腺自主性增生、酸中毒、尿毒症毒素等因素也参与SHPT发病机制，但其确切机制尚不明确。

二、帕立骨化醇和骨化三醇的作用机制的异同点

帕立骨化醇及骨化三醇是活性维生素D，二者对甲状旁腺的作用相似。根据SHPT发病机制，一方面可直接补充体内减少的活性维生素D；另一方面，活性维生素D与VDR相互作用可抑制prepro-PTH转录，抑制PTHmRNA翻译合成PTH，并上调VDR基因表达，具有抗增殖作用。

1.骨化三醇 骨化三醇作用主要过程是在胞浆内活性维生素D的A2环与VDR相结合后转移至细胞核，在核内VDR与视黄醇类X受体(retinoid X receptor，RXR)经异二聚化相结合，形成二聚体VDR-RXR，二聚体募集核蛋白作为共激活因子，形成的转录启动子再与维生素D依赖性基因的启动子区域即维生素D反应元件相结合，发挥其基因转录活性，从而调控iPTH基因的转录翻译过程，降低iPTH的合成和分泌。在此过程中，RXR与不同维生素D受体激动剂(vitamin D receptor activator，VDRA)相结合形成不同的二聚体，其所形成的转录启动子也因VDRA不同而功能各异[12]。

2.帕立骨化醇 帕立骨化醇是由20世纪末雅培公司研发，并得到美国FDA批准可用于慢性肾脏病患者SHPT的预防和治疗。帕立骨化醇是一种高选择性VDRA，保留了骨化三醇与VDR结合的A2环，但对其D2环及其侧链进行了适当的修改，能够高选择性的与甲状旁腺中的VDR相结合，作用机制与骨化三醇相似。在有效抑制iPTH分泌的同时，破骨细胞的影响较弱，而在激活成骨细胞方面与二者无明显差异，且对肠道钙、磷重吸收作用也相对较弱，其作用机制可能与其D2环及其侧链改变有关。故研究者认为，帕立骨化醇能够安全有效地抑制iPTH的水平，且有利于骨骼重塑[13]。此外，有研究表明帕立骨化醇达到与骨化三醇同样的iPTH抑制效果所需剂量约是骨化三醇剂量的3倍[14]。因此，应用帕立骨化醇治疗SHPT，其不良反应是否有剂量反应相关性有待考证。

三、近年对帕立骨化醇和骨化三醇疗效的研究综述

从药物作用机制上比较，治疗CKD患者SHPT使用帕立骨化醇优于骨化三醇。因此，科研人员致力于二者疗效的比较。iPTH、Ca、P、碱性磷酸酶等成为比较二者疗效最常用的指标。

1.帕立骨化醇与骨化三醇降低iPTH疗效比较 一项双盲、多中心、随机对照临床试验比较了二者的疗效，将观察对象分别用帕立骨化醇(实验组)与骨化三醇(对照组)治疗后结果提示，实验组iPTH值较原来下降50%，比对照组用药时间更短，且第18周时实验组患者iPTH值大致都降至正常值范围内，而对照组iPTH下降幅度较实验组明显减低(P=0.008)[15]。此后，在一项开放临床试验[16]中也有报道，称其观察的CKD继发SHPT患者给予帕立骨化醇(0.04 μg/kg)及骨化三醇(0.01 μg/kg)治疗后，实验组(帕立骨化醇组)iPTH较前显著下降(P=0.003)，而对照组(骨化三醇组)下降幅度不明显(P=0.101)。由此可见，帕立骨化醇治疗SHPT较骨化三醇降低iPTH效果更优。

2.帕立骨化醇与骨化三醇对钙磷及碱性磷酸酶影响的比较 近年来，有研究表明帕立骨化醇组较骨化三醇组发生高钙血症、高碱性磷酸酶及钙磷乘积值增高的发生率明显降低。Sprague等[16]的研究中也报道骨化三醇组患者血钙水平较前明显增加(P=0.004)，帕立骨化醇组治疗前、后血钙水平差异无统计学意义(P=0.242)。2组血磷、碱性磷酸酶及钙磷乘积治疗前、后均无明显差异。

3.帕立骨化醇与骨化三醇抑制氧化反应的比较 正常情况下，机体内的氧化与抗氧化保持平衡，体内氧化应激标志物有脂过氧化物(malondialdehyde，MDA)、晚期氧化蛋白产物(advanced auto-oxidation protein products，AOPP)等，MDA是在氧自由基作用下发生脂质过氧化的一种产物，能够破坏细胞膜完整性，MOPP是蛋白质次氯酸氧化修饰的产物，能够诱导促炎因子和黏附分子的表达，而体内也存在超氧化物歧化酶和谷胱甘肽能够清除掉人体内的自由基，做为体内一种重要的抗氧化剂，保护许多蛋白质和酶等分子中的巯基。由于尿毒症患者体内氧化与抗氧化平衡被打破，体内氧化应激标志物如MDA、AOPP等水平上调，易导致动脉粥样硬化，加速肾功能恶化[17]。有研究表明，帕立骨化醇能够降低MDA、AOPP、硫氧还原蛋白的表达和激活减少，从而可降低体内氧化应激标志物，同时上调体内SOD 和GSH水平[18-19]。因此，研究者认为帕立骨化醇具有抗氧化作用，进而提高CKD患者预后，而骨化三醇在这方面的报道较为罕见。

4.帕立骨化醇与骨化三醇炎症抑制的比较 在免疫方面， CKD患者随着肾功能进行性衰竭表现出以单核巨噬细胞系统激活，白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α等促炎症因子释放为中心的慢性炎症过程，其原因仍不十分清楚，可能与某些尿毒症毒素活化单核巨噬细胞有关[17]，而研究者发现这些炎症因子可引起肾功能损害而促进CKD的进行性发展[17]。使用帕立骨化醇治疗可以显著改善其微炎症状态，帕立骨化醇通过介导核转录因子如核因子-AT、核因子-kB或直接干预炎症因子基因转录的启动子、调节B淋巴细胞、T淋巴细胞的功能、抗原呈递细胞及树突细胞的功能及表达，从而抑制前炎性细胞活素如白细胞介素-17、白细胞介素-6、γ干扰素、肿瘤坏死因子-α等调节免疫应答反应，在一定程度上调节人体内的免疫系统[20]。Lucisano等[20]研究发现，SHPT给予静脉注射帕力骨化醇后，各项氧化指标及炎症指标较前明显改善，该项研究的意义在于强调了在临床上运用帕立骨化醇可以减少在治疗CKD患者SHPT过程中发生的氧化及炎症反应，调节无机物代谢，降低冠状动脉疾病及蛋白尿发生率，对于防治CKD、SHPT极为有利，同时也应进行研究探索帕立骨化醇能否通过调节免疫参与慢性肾炎治疗。

5.帕立骨化醇与骨化三醇影响骨代谢方面的比较 众所周知，SHPT患者常并发骨代谢异常，对此有研究者提出治疗SHPT过程中，一种活性甲状旁腺素(PTH)-(1-84)/羧基末端甲状旁腺素(carboxy-terminal parathyroid hormone，C-PTH)则是骨化三醇组降低较帕立骨化醇更显著。C-PTH是一种抑制骨转化的重要指标[20]，能够在一定程度上抑制骨代谢，因此该项研究表明帕立骨化醇治疗SHPT患者时对骨骼代谢的影响也较骨化三醇小。

6.帕立骨化醇与骨化三醇联合拟钙剂治疗中重度SHPT疗效比较 对于中重度的SHPT，临床上常使用拟钙剂联合活性维生素D治疗。研究者也就拟钙剂联合两种药物治疗效果进行了比较。有研究表明，在使用帕立骨化醇或骨化三醇联合拟钙剂西那卡塞治疗严重的SHPT患者的治疗中就iPTH 而言，西那卡塞联合帕立骨化醇优于联合骨化三醇，而后者的碱性磷酸酶下降更明显[20]。一项为期28周IV期临床试验也验证了帕立骨化醇降低iPTH，防止高钙血症等方面较西那卡塞联合骨化三醇更优[21]。因此，临床上治疗中、重度SHPT，应优选帕立骨化醇联合西那卡塞治疗方案。

7.其他 骨化三醇抵抗是一类罕见的遗传性疾病，由于维生素D活化过程障碍或维生素D受体(VDR)功能异常所致，其发病与基因突变有关，1α-羟化酶基因突变所致的称为HVDRR-Ⅰ型，维生素D受体基因突变所致的称为HVDRR-Ⅱ型，两型的临床表现相类似，均有严重的低血钙、继发性甲状旁腺素功能亢进以及早发的严重佝偻病等。对于骨化三醇抵抗患者，有以自身对照的实验性研究表明，对于骨化三醇抵抗的SHPT患者，帕立骨化醇治疗可改善某些患者的临床症状及影像学结果，且引起高钙血症、高磷血症的风险也较低[22-23]。

四、帕力骨化醇和骨化三醇治疗安全性比较

已有研究证实，帕立骨化醇治疗CKD患者SHPT疗效较骨化三醇更优，学者们便致力于比较二者治疗SHPT患者的安全性。

1.帕立骨化醇与骨化三醇引起主动脉钙化发生率比较 有观点认为，帕立骨化醇可加速主动脉钙化，而Nippert等[24]在研究CKD模型小鼠研究后发现过量的VDRA对心血管系统有直接的正性作用，但治疗剂量的VDRA反而可改善主动脉钙化。此结论仍需大量的研究进行考证。

2.帕立骨化醇与骨化三醇治疗SHPT预后比较 2003年一篇大型回顾性分析探讨了帕立骨化醇生存获益，共收录了67 399例接受帕立骨化醇及骨化三醇治疗的患者，结果得出帕立骨化醇治疗患者的病死率为0.180例/人·年，显著低于骨化三醇0.223例/人·年(P≮0.01)。经校正Kaplan-Meier生存曲线分析结果，持续使用12个月治疗后，帕立骨化醇比骨化三醇的生存优势显著，第三年帕立骨化醇治疗患者的死亡风险比骨化三醇降低了16%[25]。随之有研究者就近5年的相关研究做出了系统评价，该项评价得出帕立骨化醇组较非选择性VDRA(骨化三醇)组全因病死率及血管钙化风险无明显差异。但在这些研究中无死亡人数，也很少出现心血管事件及骨质异常[26]，无法在生存获益方面将二者进行比较。因此，仍需大量的研究对于二者生存获益进行比对。

3.帕立骨化醇与骨化三醇治疗SHPT伴肝功能损害安全性比较 对于SHPT伴有肝功能异常患者治疗药物选择，有研究者在2006年进行了相关研究[27]，结果报道中度肝功能损害患者的用药5 min后总帕立骨化醇浓度比轻度肝功能损害及肝功能正常患者高(P=0.02)，而肝功能正常组、轻度损害组、中度损害组用药5 min后游离帕立骨化醇及用药时血药浓度曲线下面积的差异均无统计学意义，同时该项研究提出，对于重度肝功能损害患者使用帕立骨化醇的安全性等需进一步扩展研究。因此，对于肝功能轻度及重度损伤患者，选用帕立骨化醇治疗较为安全。

4.帕立骨化醇和骨化三醇治疗SHPT的卫生经济研究

目前，帕立骨化醇成为医生治疗CKD患者SHPT优选，但值得一提的是，昂贵的治疗费用制约了医生对患者用药的同时也影响了患者的依从性。Carr等[27]在2007年指出，患者口服非专利帕立骨化醇，费用高达每周88.9美元(4 623美元/年)，静脉注射骨化三醇每人每周278.6美元(14 480美元/年)，而口服非专利的骨化三醇每周8.4美元(437美元/年)；而一项德国的研究表明，静脉注射帕立骨化醇(5 μg=26.09美元)花费远超出静脉注射骨化三醇(2 μg=16.26美元)，但若有第三方付款人代为支付该治疗费，则帕立骨化醇组患者的获益则远远超过骨化三醇。Sanchez-Casillas等[28]也对帕立骨化醇及手术的生存获益及治疗费进行评估比对。该研究根据决策树模型得出帕立骨化醇组生存率及其置信区间为0.63(0.60，0.66)，手术治疗组为0.46(0.44，0.48)，二者平均延长患者寿命0.61年，其中仅有18%为帕立骨化醇带来的生命延长时间，而帕立骨化醇组平均5年的治疗经费高达10 024.25美元，而手术组仅需花费5 369.74美元。由此可见，帕立骨化醇治疗SHPT花费远高于手术。但手术为有创治疗方案，手术耐受能力差、不能行手术治疗及术后不可逆转的甲状旁腺功能减退症均为选择手术治疗需要面对的难题。

五、总结

综上所述，帕立骨化醇治疗CKD患者SHPT从发病机制、有效性、安全性等方面来说，帕力骨化醇均优于骨化三醇，而使用帕立骨化醇治疗对患者而言造成了较重的经济负担。此外，对于新疆地区各民族遗传因素、饮食结构、生活方式等不同，对于使用帕立骨化醇与骨化三醇的疗效、安全性及卫生经济方面的比较罕有报道。因此，对于在新疆地区的CKD患者SHPT的治疗上，帕立骨化醇是否优于骨化三醇还需要足够的大规模临床荟萃分析证实。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.12.012

830054 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区人民医院肾脏内科(张雪琴，陆晨)

陆晨，E-mail：luchen706@163.com

2016-05-25

2017-04-08)