早期慢性阻塞性肺疾病研究进展

张小娥，张彩莲

早期慢性阻塞性肺疾病研究进展

张小娥，张彩莲

肺疾病，慢性阻塞性；早期诊断；呼吸功能试验

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持续气流受限进行性发展为特征的一种可预防和治疗的疾病，具有高发病率、高致残率。目前，COPD是全球第四大死亡原因疾病，预计2020年将上升至第三位，成为全球第五位主要致残疾病，严重威胁人类健康。根据COPD全球指南(GOLD)[1]，将其按严重程度分为4级，COPD的早期诊断定为Ⅰ级和Ⅱ级(即轻度和中度)，而Ⅲ、Ⅳ级(重度、极重度)患者肺功能受损达50%以上，为中晚期[2]。钟南山院士[3]指出，早发现、早诊断、早干预是我国COPD防治的主要研究方向。本文就早期COPD研究进展综述如下。

1 COPD流行病学现状

2007年全国流行病学调查显示，我国40岁及以上人群COPD患病率为8.2%[4]。包鹤龄等[5]研究显示，2014年我国COPD患病率上升至9.9%。在2016年欧洲呼吸学会年会(ERS)上王辰等报告显示，我国40岁及以上人群COPD患病率达14.1%，20岁以上则达8%。2015年全球疾病负担报告(GBD2105)显示，COPD位居我国第三大死亡原因疾病[6]。现阶段我国COPD死亡率仍有逐年上升趋势，预计至2033年我国将有6500万人死于COPD[4]，但目前缺乏较全面的COPD死因分析资料。《全球疾病负担研究》显示，COPD位于中国疾病负担第三位[7]，预计到2020年COPD等呼吸系统疾病将位居中国疾病负担首位[8]。虽然COPD患病率和死亡率非常高，但临床早期诊断率和治疗率却非常低。调查显示，仅35.1%的COPD患者曾明确诊断，少于25%的患者曾主动就诊，仅6%的患者曾行肺功能检查[4]。有研究发现，85%的COPD患者最佳诊断时机是在确诊前5年[9]。有报道称，93.6%的早期COPD患者未规范使用药物治疗，仅在出现明显症状时才予对症治疗，此时多数患者已至疾病中晚期，延误了最佳治疗时机[10]。

2 早期COPD特点

2.1 早期COPD患者比例大 张荣葆等[11]研究发现，40岁以上确诊为COPD的患者中Ⅰ、Ⅱ级比例达74.52%，部分地区甚至高达93.8%。对我国七个省市进行流行调查显示，Ⅰ、Ⅱ级患病率占70%[4]。提示临床应将COPD的防治重心转移至早期COPD患者身上，争取实现从“治已病”向“治未病”和“早治病”的模式转换。

2.2 无症状或仅有轻微症状 COPD起病隐匿，多数学者研究发现，COPD患者在相当长的时间内无症状或仅有轻微症状，即使气道发生了明显的病理改变，出现肺功能损伤，部分患者症状仍较轻微。姚婉贞等[12]调查发现，无症状COPD患者占42%，其中15%的患者肺功能损伤已达Ⅲ级但仍未出现任何症状。大型调查发现，确诊的COPD患者中无症状者占35.3%，64.7%的患者出现咳嗽、咳痰、气喘和呼吸困难等症状，其中症状轻微者超过半数[4]。然而，由于经济、文化水平有限，“见症就医”仍是大众就医的主要模式，因此，早期COPD未能引起患者及医务人员的重视。

2.3 早期COPD第一秒用力呼气量(FEV1)年递减率更为迅速 Vestbo等[13]研究表明，肺功能Ⅱ级的COPD患者FEV1下降速度最快。研究发现，FEV1≥50%的患者，其年递减率远大于FEV1<30%的患者[14]。张富强等[15]试验显示，Ⅰ级COPD患者吸入沙丁胺醇后FEV1改善率远高于Ⅲ、Ⅳ级患者，推测COPD早期FEV1下降的主要原因是气道平滑肌收缩及黏液分泌，若晚期出现气道形态学改变及明显肺气肿，其可逆性则显著降低。有研究证实，早期COPD患者气道阻塞呈可逆性，能通过治疗来减缓肺功能损伤[16]。提示早期是干预COPD的最佳时期，但多数患者及临床医生并未认识到这一点，从而延误了最佳治疗时机[17]。

3 COPD早期诊治不足的原因

3.1 患者及医务人员对该病认识不足 我国COPD知识的普及率较低，患者早期预防意识差，防病知识缺乏，导致治疗不及时、不规范，使COPD漏诊率升高，防治效果差。纪春东等[18]调查发现仅5.6%的受访者了解COPD，97.7%的受访者不了解COPD高危因素，仅12.5%的患者了解COPD稳定期需正规药物治疗。亓梅等[19]调查发现，仅19.2%的COPD患者接受过相关知识的健康教育，87.2%的患者不知长期吸烟可发展为COPD，72.0%的患者未意识到肺功能检查的必要性。有研究显示，医师及基层医院的延误诊治是COPD早期诊断的一大障碍[20]。因基层医院与上级医院间缺乏紧密的业务联系和学术交流，致基层医院设备与技术落后，相关医务人员缺乏培训，知识更新慢[10]，加之卫生行政主管部门对COPD危害性认识不足，缺乏适合我国国情的综合防治模式[21]。周恩飞等[22]研究发现96.2%的基层医务人员不了解我国COPD诊治指南的相关内容。冯淬灵等[23]对社区医生进行调查，发现55.8%的社区医务人员未参加过COPD专业知识培训，60%的人员不知晓COPD的疾病实质，76.1%的人员不清楚COPD稳定期治疗方案，仅40%社区医师对患者进行过健康教育。

3.2 COPD的异质性及与哮喘症状的重叠 GOLD[1]及中国诊疗指南[24]均强调COPD与哮喘的鉴别诊断，但两者存在诸多相似之处，仍造成临床诊断困难和部分误诊[25-26]。有研究显示，39.4%的受试者根据FEV1/用力肺活量(FVC)<0.7即诊断为COPD，其中51.5%曾误诊为哮喘，且多数哮喘患者误诊为COPD[26]。有文献报道约15%～55%的患者同时具有哮喘和COPD的临床特征[27]。此外，COPD临床表现可因性别和吸烟习惯而发生变化。Chapman等[28]发现，女性和非吸烟者更易误诊为哮喘。众所周知，吸烟是引起COPD最常见、最重要的危险因素，因此，有无吸烟史将成为诊断COPD的一个重要影响因素。吸烟者常将COPD早期症状归结为吸烟固有表现或后果，不愿主动就诊，导致肺功能持续下降。现已证实，COPD是一种异质性疾病，其病因、发病机制与哮喘不同，临床症状和严重程度与肺功能下降不成正比[29-30]。Agusti等[29]研究发现，COPD患者FEV1、临床症状、生活质量、功能转归和生物标志物之间相关性差。因此，目前尚缺乏敏感性和特异性较高的早期筛查指标。

3.3 肺功能检测普及率低 研究证实仅依靠病史和体格检查并不能发现早期COPD气流受限[31]，而临床多数医生不行肺功能检查，仅根据症状及经验做出判断，因缺乏量化指标，易误诊漏诊。目前，肺功能检查是诊断COPD气流受限的必备条件及金标准[24]。COPD早期发现主要依靠肺功能检查[3]，由于肺功能仪价格昂贵，操作技术要求高，加之广大基层医务人员对肺功能检查认识有限，相关知识薄弱，使肺功能检查在我国大部分基层和社区医院普及程度低[10],多数患者因未及时行肺功能检查导致误漏诊，错失早期诊疗良机。

4 COPD早期筛查和评估方法

延误诊治是COPD久酿成患的主要原因，而COPD的早发现、早诊断是实现早期干预、逆转病情或延缓病情进展的前提，是防控COPD的关键。因此，目前迫切需要寻找一种简易、有效的方法来识别COPD风险人群或患者。

4.1 肺功能检查 肺功能检查是COPD临床诊断的金标准，在疾病严重程度和疗效评估、病情进展及预后中具有重要指导意义，其中FEV1/FVC是COPD的一项敏感指标[1,24]。该项检查能提高COPDⅠ、Ⅱ级患者的诊断率，尤其是无症状或症状轻微易漏诊者。此外，多项研究发现，FEV1/FEV6与FEV1/FVC对诊断气流受限程度的敏感性和特异性均较高，可提高COPD确诊率，正确评估病情，有利于更好地了解COPD生理特点及发病机制[32-34]。然而，越来越多的证据表明肺功能检查亦存在缺陷。研究显示，当肺功能指标出现异常时，可能已有30%的患者肺功能破坏，故其早期诊断价值有限[16]，在老年人中可能出现过度诊断，在年轻人中可能出现漏诊等问题[24,30]。疾病负担研究项目调查显示患者肺功能检测率仅为6.5%[35]，可能与仪器价格昂贵，技术要求高，基层医务人员对肺功能检查意识相对薄弱有关，不易在临床推广应用[10]。

4.2 筛查问卷和(或)量表 COPD全球防治创意指南推荐，当肺功能检查不能被充分利用时,COPD的诊断可依靠所有能用的工具[36]。筛查问卷和(或)量表是发现机会性病例的有效工具，具有经济、简单、有效等特点。目前，国外主要通过筛查前问卷调查对COPD进行风险评估，结果呈阳性者则进一步行肺功能检查，二者联合使用可明确受试者现有症状及危险暴露史，有效提高早期诊断率，降低筛查成本[37]。国外研究证实，COPD筛查问卷(COQ)[38]、COPD人群筛查问卷(COPD-PS)[39]及肺功能问卷(LFQ)[40]的综合诊断能力较好，已用于初级保健机构对COPD的筛查[37]。此外，Dirven等[41]设计的COPD筛查量表，具有较好的灵敏性和特异性。López等[42]编制的COPD 7项评分量表，对疾病早期具有较好的鉴别诊断力度，其中COQ已获得广泛认可，被国际初级保健气道组织(IPCRG)等推荐使用[43]。研究发现,COQ在中国同样具有较好的适用性，进行调整后其筛查力度更强[44]。

4.3 呼吸峰流速仪 呼气峰流速(PEF)是指用力呼气的最高流量，能反映气道的通畅性，与肺功能诊断相关性强，可重复性好，且峰流速仪价格便宜，使用简便，易于掌握，是社区及基层医院筛查气流阻塞的有效手段[45]。有研究显示，PEF占预计值百分比(PEF%pred)<80%对气流受限的检测有较高的敏感性和特异性，可筛查无症状的气流受限患者[45]。Jithoo等[46]研究发现，PEF预测COPD的敏感性为83%～84%，其中仅19%～22%的受试者需行肺功能检查以进一步验证，而严重的COPD患者其敏感性可达91%～93%，仅有<9%的受试者需通过肺功能检查以补充验证。田佳[47]研究显示，峰流速仪可筛查出76.8%的气流受限患者，其特异性、阴性预测值、阳性预测值分别为83.8%、97%和35.1%；PEF%pred<60%时可筛查出全部重度、极重度气流受限者。有研究建议，筛查问卷联合PEF测定可共同用于无法行肺功能检查的地区，甚至可作为40岁以上人群COPD的初筛工具[48]。

4.4 影像学检查 影像学检查能提供详细的肺解剖结构，高分辨率CT(HRCT)在观察肺气肿、气道壁增厚及空气潴留方面具有独特的优势。有研究显示低剂量胸部CT可将COPD的诊断时相提至10%肺功能损害时[16]。Bajc等[49]研究发现，在FEV1尚未下降时，通气-灌注单光子发射计算机断层显像(V/P SPECT)能早期发现功能性气道异常，提示肺功能检查在鉴定COPD小气道(直径<2 mm的气道)病变方面敏感性相对较低。Lutchmedial等[50]研究发现，部分CT可发现肺气肿且存在呼吸道症状的COPD患者，若肺功能检查阴性，肺气肿可为COPD的早期诊断提供依据。McDonough等[51]研究显示，显微CT先于螺旋CT发现COPD患者早期肺气肿，并证实小叶中央型肺气肿和全小叶型肺气肿的COPD患者的广泛气道狭窄及小传导气道丢失发生早于肺气肿。上述研究表明，影像学检查在发现早期COPD方面具有较高的敏感性，可为COPD的早期病变提供更多的参考依据。

4.5 相关运动试验 研究发现，早期COPD患者运动耐量明显下降，且运动肺功能试验较其他肺功能检测更为敏感，提示其可协助筛查早期COPD[52]。6分钟步行试验(6MWT)与心肺运动试验具有明显相关性，可评估COPD患者的心肺功能及运动耐量[53]。Alhamad[54]发现6分钟步行的距离越短，FEV1%pred越低，是目前公认的评价COPD患者生活质量及运动能力的有效方法。

5 早期干预措施

研究证实，早期COPD病情进展缓慢，如及时处理，病情可逆转，即使确诊为有症状的COPD，若及早采取有效预防措施，可延缓病情进展，减轻症状，提高生活质量，降低死亡率。根据目前居高不下的患病率和死亡率，推测我国对早期COPD的干预严重不足。因此，2016年有学者提出将COPD治疗战略前移，指出COPD的防治可效仿高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病或糖尿病的防治策略，当相关指标出现异常时，即使无任何症状，也应积极干预和治疗[3]。有研究显示，沙美特罗联合氟替卡松或单一药物治疗，可降低中重度COPD患者FEV1的下降率，延缓疾病进展[14]。有学者对Ⅰ、Ⅱ级无症状或仅有轻微症状的COPD患者进行为期2年的噻托溴铵治疗，发现患者的肺功能有明显改善，且肺功能下降率较对照组明显减缓[3]。然而，关于COPD早期药物治疗的研究较少，国外尚无相关报道，需进一步开展更多的临床研究，为COPD早期药物治疗提供证据和可行性治疗方案。

6 小结

COPD早发现、早诊断、早干预对延缓病情进展起关键作用，从认识COPD的严重危害性、明确COPD是可预防和治疗的疾病开始，中国对COPD的防治进行了多方面的研究和探讨，取得了较大进展，但目前对早期COPD的防治水平还远远不够，面临众多待解决的关键问题，如提高医务人员及大众对COPD的认识，建立更为完善的防控体系；研究COPD的有效预防措施；探讨具有高敏感性和特异性的早期诊断指标；寻找早期干预的可行性治疗方案等。随着对COPD研究的不断深入，上述问题均会得到妥善解决，广大医务人员应树立防治COPD的信心，并朝着这个方向不断努力。

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延安市科技发展攻关项目(2015KW-09)

716000 陕西 延安，延安大学附属医院呼吸科

张彩莲，E-mail：cailiangirl@163.com

R563.9

A

1002-3429(2017)06-0112-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.038

2017-03-08 修回时间：2017-04-10)