终末期肝病的营养不良评价体系和营养支持治疗

朱 彬， 邹聪聪， 郑 昕

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 感染科， 武汉 430022)

终末期肝病的营养不良评价体系和营养支持治疗

朱 彬， 邹聪聪， 郑 昕

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 感染科， 武汉 430022)

营养不良是终末期肝病的常见并发症，与患者的临床预后和生存质量相关，但尚未引起临床医师的足够重视。简述了终末期肝病营养不良的发生机制，重点介绍了国内外关于终末期肝病的营养不良评价体系和营养支持治疗新进展。对终末期肝病患者尽早采取科学的营养支持治疗将有助于提高临床疗效，改善患者预后。

终末期肝病； 营养不良； 营养评价； 营养支持

终末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)尚无明确定义，泛指各种慢性肝损伤导致的肝病晚期阶段，以肝细胞功能不能满足人体的生理需求为主要特征[1]。在我国，ESLD的病因包括慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝豆状核变性等疾病，其中以CHB最为多见。ESLD患者肝功能异常，可导致营养物质代谢异常和营养不良。营养不良是因为营养摄取不足或者吸收障碍，从而导致身体及精神功能减退，最终影响疾病的临床结局[2]。约20%的慢性肝病患者，65%～90%的肝硬化患者以及接近100%等待肝移植的患者存在营养不良[3]。另有研究[4-5]表明营养不良与ESLD的并发症和预后有密切关系，营养状况是影响肝移植术后生存率的重要因素[6]。因此，ESLD患者的营养评估和干预显得尤为重要，本文将对近年来ESLD患者的营养支持研究新进展作一综述。

1 ESLD患者的营养不良产生机制

营养物质摄入不足是ESLD患者出现营养不良的主要原因。ESLD患者常伴有食欲减退、味觉改变、恶心、呕吐等症状，这会导致摄入的食物总量减少。并发肝性脑病的患者精神状态异常，饮食节律和自主进食均受到影响。大量腹水会压迫胃肠道，胃容受性舒张功能减低，血清瘦素水平的升高，均可引起早饱感[7]。为配合腹部CT、胃镜等检查或消化道出血的治疗均会要求患者禁食，也会导致营养物质摄入下降。出于对腹水和肝性脑病的预防和治疗，会限制钠盐和蛋白的摄入，医源性的导致营养摄入不足。

营养物质吸收功能障碍是ESLD患者营养不良发生的又一重要原因。35%～60%的ESLD患者的肠道微生态发生改变，导致肠道营养物质吸收障碍[5]。胆汁淤积的患者，分泌到肠腔内的胆汁总量降低，可引起脂肪泻，影响营养物质的吸收(如一些脂溶性维生素)[8]。抗生素等药物的使用亦可以引起肠道功能紊乱，影响营养吸收。

营养物质代谢异常是ESLD患者营养不良的第三个重要原因。主要包括碳水化合物、蛋白质、脂肪三大营养物质的代谢异常。由于肝脏功能衰竭，肝脏细胞摄取葡萄糖能力减低，肝糖原储存减少。机体的供能由葡萄糖转为脂肪和蛋白，脂肪动员增强，游离脂肪酸和甘油增加，蛋白分解代谢加快，机体处于高代谢、高分解状态，临床表现为肌肉消瘦和皮下脂肪减少。此外，有研究[9]发现15%～30%的肝硬化患者有肝源性糖尿病。这或许与肝细胞膜上胰岛素受体数量减少、胰岛素抵抗增加、诸多代谢相关酶的活性降低有关。

2 ESLD患者的营养不良评价体系

ESLD患者可能有不同的并发症，导致没有统一的金标准以评价其营养状况。目前国内外常用到的评价方法包括：实验室生化指标、直接人体测量参数、主观全面评价(subjective global assessment，SGA)、营养风险筛查等。

2.1 实验室生化指标 包括前白蛋白、白蛋白、氮平衡、肌酐身高指数(creatinine height index,CHI)、免疫功能测定等。前白蛋白、白蛋白是由肝细胞合成的，故其血浆中的含量可以反映出肝功能，曾作为评估营养不良的生化指标。但是据临床观察发现经过营养支持治疗，白蛋白水平升高并不明显，这可能与其受到疾病和炎症的严重程度影响相关。此外，ESLD患者常常需要医源性补充白蛋白，故其并不能真实反映患者的营养状态。因此，前白蛋白、白蛋白作为评价营养不良的指标敏感性和准确性受到质疑[10]。CHI是指24 h尿肌酐量与身高的比值。CHI可反映机体蛋白质的摄入量及体内蛋白合成、分解的状态。ESLD患者多为高分解、高代谢状态，蛋白质摄入减少、分解增多，肌肉萎缩，故可导致CHI下降。在外源性肌酐摄入恒定且肾功能正常的情况下，CHI可以作为评估营养不良的重要指标。营养不良时常伴有免疫功能异常，淋巴细胞总数是反映机体免疫功能的简易指标，营养不良时可出现淋巴细胞总数明显下降[11]。但该指标受到的影响因素过多，如病毒与细菌感染、脾功能亢进、药物等，故其准确性需综合权衡多种因素后评定。

2.2 直接人体测量学参数 包括BMI、人体测量学指标、握力、代谢检测等。BMI是评估营养状态的基本指标，可以用于评估营养不良的程度，也可以用于动态检测。但是ESLD患者常伴有水钠储溜，体质量和BMI往往偏高[12]。另一方面，受到医源性利尿剂使用的影响，患者日体质量变化幅度较大，影响了BMI评估营养状态的准确性。有研究[13]认为应根据有无腹水及腹水的程度应用不同的BMI界值。人体测量学指标包括三头肌皮肤褶皱厚度、上臂肌围、上臂围及握力等。三头肌皮肤褶皱厚度反映体内脂肪贮存情况，上臂围和上臂肌围反映瘦组织群的情况。握力是指手握住测量器时所产生的力量总和，可以从骨骼肌功能的角度反映营养状况。叶青等[14]发现BMI、上臂肌围易受到水肿等因素的影响，而三头肌皮肤褶皱厚度的稳定性则更好。Fernandes等[15]对129例肝硬化患者进行营养状态评估，结果发现BMI、三头肌皮肤褶皱厚度、上臂围、SGA筛选出营养不良患者的比例分别为5.4%、11.6%、13.2%、20.2%，而握力筛选出营养不良患者的比例高达69.3%。Bragança等[16]的研究也得出了类似的结论。可见，与其他人体测量学指标相比，握力是更为敏感的指标。人体测量学指标的优点是不易受腹水的影响，且操作简单、低成本、方便。我国2008年中华医学会诊疗指南[17]及欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)[18]均推荐应用人体测量学指标作为评估肝病营养不良的基本指标。其缺点是易受操作人员影响，不同人员测量的可重复性差，且操作过程中容易出现误差，故用作营养评估时应结合其他指标综合判断。

人体成分分析包括双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)、MRI/CT扫描和生物电阻抗技术(bioeiectricai impedance analysis，BIA)等方法，前两种方法因费用高、射线暴露等问题临床应用受到限制。BIA是利用不同频率下的相同电极间的电阻抗值的变化测定细胞内液、外液的量，结合体质量等指标，分析人体肌肉、脂肪等的比例。Figueiredo等[19]研究发现肝硬化患者体细胞量和总脂肪量均下降。Pirlich等[20]研究认为BIA评估肝硬化患者营养状态的结果优于人体测量学指标。2006年ESPEN肝病营养指南[21]亦推荐BIA可评价肝脏营养状况。

2.3 主观全面评价(SGA) 由Detsky于20世纪80年代提出，最早用于外科患者术前营养评估。需收集患者近期体质量变化、饮食变化、胃肠道症状、日常活动能力、应激状态、皮下脂肪等情况，最终营养状况评定为营养良好、轻至中度营养不良、重度营养不良。因操作简单而被广泛应用，ESPEN推荐SGA用于肝病患者的营养状态评估。Bakshi等[22]通过对肝移植患者的营养状态评估，发现利用SGA和BIA方法得出的结论类似，可以较好的反映患者的营养状态。但有少数学者持不同观点，Taniguchi等[23]认为肝病患者的营养不良多发生缓慢，且缺乏客观指标，故利用SGA可能低估营养不良的发生。Sacks等[24]认为SGA不能反映营养状态的急性改变。Morgan等[25]在SGA的基础上，结合BMI、上臂肌围和进食情况等指标对肝硬化患者营养状态进行评估并预测预后。改良的SGA相对于SGA多了客观指标，操作简单且可重复性强，但目前尚缺少大样本的临床研究。

2.4 营养风险筛查 营养风险筛查为是否进行营养干预的关键步骤，常用的筛查用具有营养不良通用筛查工具、皇家自由医院营养优先工具(Royal Free Hospital nutritional prioritizing tool，RFH-NPT)、营养风险筛查方法(nutritional risk screening, NRS-2002)等。Kyle等[26]对995例患者进行营养筛查，发现NRS-2002相比于其他筛查工具具有更高的特异性和敏感性。中华医学会诊疗指南[17]推荐NRS-2002作为肝病等患者的营养风险筛查工具。RFH-NPT是一种新型的筛查工具，无需专业人员、简单而快捷。英国的多中心研究[27]验证并建议其可以应用于肝硬化患者的营养风险筛查。Borhofen等[28]研究发现RFH-NPT可以作为疾病预后的独立预测因子。杨瑗等[29]利用RFH-NPT、NRS-2002分别对213例肝硬化患者进行影响风险筛查，发现RFH-NPT优于NRS-2002。但RFH-NPT在我国应用较少，其在肝病患者中的应用尚待多中心大样本的临床研究。

2.5 其他评价方法 近来，有学者认为肌肉减少与ESLD的预后有关。一项研究[30]发现约40%的肝硬化患者存在肌肉减少症，病死率明显高于非肌肉减少症的患者。还有研究[31]发现，肌肉减少症与肝移植术后的生存率有关。肌肉减少症的概念最早由Ronsenberg提出，2010年欧洲老年人肌少症工作组发布诊断策略和定义[32]。其常用的诊断方法为通过DEXA、BIA或CT的方法测定肌肉质量或骨骼肌质量指数(skeletal muscle index,SMI)。Belarmino等[33]利用DEXA测定男性肝硬化患者四肢骨骼肌指数(appendicular skeletal muscle index，ASMI)，发现该方法可以诊断肌肉减少症并预测病死率，且不受腹水、下肢水肿的影响。Begini等[34]通过一项回顾性研究发现进展为肝细胞癌的肝硬化患者肌肉减少症的发生率很高，利用CT测量第三腰椎骨骼肌质量指数(以下简称L3 SMI)很容易诊断肌肉减少症。肌肉减少症可以作为预测病死率的独立预测因子。Carey等[35]通过分析ESLD患者L3 SMI认为：男性患者SMI<50 cm2/m2，女性患者SMI<39 cm2/m2即可诊断为肌肉减少症。肝硬化患者骨骼肌减少的具体机制尚不清楚，有研究[36]认为这与机体血氨代谢异常有关。在我国，肌肉减少症与疾病关系的研究非常少，ESLD领域的相关研究还是空白。

3 ESLD患者的营养支持治疗

不管是肝硬化、肝衰竭、肝癌还是肝移植围术期的患者，合理的营养支持方式不仅能提高其免疫功能，更能减轻肝损伤，延长生存期。ESLD患者的营养支持原则是既改善机体营养，又不增加各脏器尤其是肝脏负担。

3.1 能量摄入 2006年ESPEN制订的指南[37]和《临床诊疗指南·肠外肠内营养学分册(2008版)》[17]指出，为了维持ESLD患者高代谢状态下对能量和蛋白质的需求，推荐该类患者高热量、高蛋白和足量维生素膳食，总能量摄入目标为35～40 kcal·kg-1·d-1，是基础能量消耗的1.3倍，甚至可达40～50 kcal·kg-1·d-1[38]。张育才等[39]将肝衰竭患者分为成人组和儿童组，成人组的基本热量推荐为20～25 kcal·kg-1·d-1，合并感染时可增加至1.1倍左右；儿童组的基本能量供给为30～40 kcal·kg-1·d-1，或者按照推荐摄入量的1.3～1.8倍来计算。

3.2 蛋白质摄入 100～120 kcal∶1 g的热氮比可以在保证氮平衡的同时不增加肝脏代谢负担。利用尿素氮亦可估计蛋白质摄入量，并有待在肝硬化患者中推广使用。肝硬化患者的蛋白质摄入量一般为1.6 g·kg-1·d-1以上[40]。代偿期肝硬化患者可在正常饮食基础上摄入富含支链氨基酸的饮食以满足营养需求，同时也可解决肥胖肝硬化患者的胰岛素抵抗问题[41]。失代偿期肝硬化患者的高代谢状态要求在普通饮食基础上口服营养补充制剂或者联合肠内营养甚至肠外营养方式。最新研究[37-38]摒弃了限制或禁止肝性脑病患者蛋白质饮食的传统观点，指出仅有轻度肝性脑病者给予正常需要量的优质蛋白即可，不必过度限制；发生曲张静脉出血或者是严重肝性脑病(Ⅲ级或Ⅳ级)的患者可通过静脉输注支链氨基酸的方式补充氮源。值得注意的是，固定成分的支链氨基酸补充并非长久之计，长期补充时还需增加芳香族氨基酸[27]。亦有推荐表明摄入植物蛋白也能有效改善氮平衡，但超过40%会引起腹胀[42]。暴发性肝衰竭患者的蛋白需要量少于肝硬化患者，为0.8～1.2 g·kg-1·d-1。成分选择上可参考肝硬化患者，要求以不诱发肝性脑病为目的[43]。等待肝移植的ESLD患者营养不良的发生率为100%，其能量支持建议平均35～40 kcal·kg-1·d-1，其中的60%～70%应该来自于碳水化合物[44]。

3.3 葡萄糖摄入 肝硬化患者普遍存在糖代谢障碍，过多葡萄糖摄入会加重肝功能不良。国内指南[17]推荐应限制葡萄糖摄入量<150～180 g/d。对糖耐量异常者，可添加胰岛素成分以防止血糖升高对各个器官功能的损害。处于应激状态的慢性重型肝炎患者葡萄糖氧化率相比急性肝炎和肝硬化患者而言显著降低，如果此时摄入大量葡萄糖会增加肝脏脂肪变性的风险[45]。为该类患者补充能量时应该尽量减少葡萄糖的比例，适当增补氧化率较高的脂肪比例[46]，并选择中长链脂肪乳[39]；除此之外，动态监测血糖变化及脂肪输注量：当血糖值>10 mmol/L时通过降低葡萄糖输入速度或小剂量胰岛素辅助降低血糖，在血清总胆红素值>50 mmol/L时限制脂肪乳用量不超过1 g·kg-1·d-1[39]。

3.4 脂肪摄入 处于高代谢状态的肝硬化患者，其底物氧化以脂肪氧化为主[47]。对这类患者而言，要求脂肪乳剂供能占比40%～50%[48]。经口摄食患者的脂肪摄入不受限制。不能经口摄入脂肪的肝脏功能严重受损的患者限制脂肪摄入量<1 g·kg-1·d-1，并以肠内营养或者肠外营养方式进行脂肪乳剂的补充。输注时注意适当增加中链脂肪乳剂的比例[49]，以在保证机体脂肪摄入足量的同时不增加肝脏的负担。处于低能量代谢状态的慢性重型肝炎患者只能通过加强脂肪动员供能[46]。给予急性肝衰竭患者的脂肪推荐量是0.8～1.2 g·kg-1·d-1。但需注意的是，急性肝衰竭患者不能完全利用脂肪酸，出现胰岛素抵抗时需谨慎使用[43]。在进行肠外营养输注时不可过多过快，防止其在肝内堆积形成脂肪肝。肝癌患者也有脂肪代谢障碍，应限制脂肪摄入，补充时以植物油为主，同时可增加水溶性膳食纤维，以通过双向调节的方式防止腹泻和便秘[50]。

3.5 维生素、矿物质及微量元素 无论是肝硬化、肝衰竭、肝癌还是肝移植患者，体内均普遍缺乏维生素A、B1、B6、B9、B12、D、E、K以及钙、锌、硒等矿物质和微量元素[38]。与之相反的是，ESLD患者由于代谢障碍致使体内大量积聚铁、锰和铜[8]，损伤肝细胞，加重肝纤维化。

每日摄食150～200 g新鲜蔬菜和水果已经能够补充ESLD患者对大多数维生素及矿物质的需要量[51]。经口摄食或者肠内营养的摄食方式可有效促进肠道运动和肠菌发酵，减少氨在肠道的吸收[41]。由于元素缺乏程度因人而异，补充前后应定时进行评估，以防止部分元素的盲目补给造成肝纤维化加剧。

3.6 外源性激素的使用 外源性激素的使用通常具有两个目的：促进肝细胞生长和改善食欲。重组人生长激素能促进蛋白质的合成尤其是增加血清白蛋白的水平；胰岛素样生长因子2-1可抑制蛋白质的分解，增加氨基酸摄取，促进肝细胞生长。2017年ESPEN肿瘤患者营养指南[52]指出对伴有厌食症的晚期肿瘤患者可通过孕激素或者限时内(1～3周)使用皮质类固醇以提高患者食欲。

3.7 运动 ESLD患者可进行有氧运动或个体化抗阻运动以维持肌肉力量及肌肉质量，同长期卧床者相比，身患褥疮、静脉栓塞、肌肉萎缩及坠积性肺炎等并发症的比例大大降低[53]，从延缓生存期的角度考虑是值得推荐的。

3.8 夜间加餐 夜间加餐适合胃肠道功能良好，无明显禁忌证者。孔明[54]认为处于以下5种情况者更适合夜间加餐：(1)经医生诊断为有营养不良或营养不良风险的肝病患者；(2)白蛋白水平降低且难以稳定升高的患者；(3)反复住院的肝硬化或者肝癌患者；(4)持续消瘦、体质量下降、乏力的患者；(5)需要接受肝胆外科手术、肝移植、肝脏介入手术的患者。夜间加餐的总能量为200 kcal，可按照70%～80%的碳水化合物和20%～30%的脂肪供能比例进行[38]，干预时间超过1个月或至少3～6个月才可逐渐起效[55]。选择口服富含支链氨基酸的饮食将比普通食物更快恢复血清白蛋白水平和能量代谢情况[46,51]。以碳水化合物为主要成分的夜间加餐可降低肝硬化患者的脂肪和蛋白质氧化率，提高非蛋白呼吸商[56]。适量补充微量元素及维生素可以改善患者持续发力、面色晦暗等问题[52,54]。

3.9 免疫营养制剂和复合营养素 免疫营养制剂是利用特殊营养素达到调节免疫，控制炎症反应的目的，主要应用于围术期肝移植患者和重症监护室患者的营养支持[43]。其成分包括精氨酸、Ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸、抗氧化剂及其他物质。使用过程中注意制订个体化方案[57]。

复合营养素是根据肝脏疾病患者对营养的非常需求而特别配制的。相比于普通饮食，具有营养全、吸收快、能耗低等优点。主要适用对象是肝脏肿瘤患者。纽娃(英文商品名为Noveliver)配方的主要成分包括超微蜂花粉、乳清蛋白、磷脂和富硒酵母等。倍康素的主要特点除了蛋白脂肪含量高、碳水化合物比例低外，还特别添加了牛磺酸、核苷酸和左旋肉碱[58]。作为为数不多的针对肝病患者的新型复合营养及免疫调节素，其可能有利于肝硬化患者肝损伤的修复和再生，目前已在大鼠实验中得到证实[59]。

3.10 营养支持方式的选择

3.10.1 肠内营养 强调ESLD患者术前和术后12～24 h内不可经口进食的患者可选择肠内营养支持，有利于提高氮储备，降低感染风险[43,57,60-61]。大量临床资料[62-65]表明，ESLD患者术后早期进行肠内营养支持能够改善肝脏代谢功能，修复受损肝细胞，减少术后并发症的发生。

对于经口进食后仍然存在营养不良或营养不良风险者可通过肠内营养方式干预[3]。其措施包括合理的饮食建议、对影响饮食的症状或功能紊乱的处理、口服营养补充制剂等。

放化疗患者均应首推肠内营养治疗，除非出现消化道梗阻、消化道黏膜受损、严重呕吐、放射性肠炎或者其他不能耐受肠内营养的术后并发症等情况。然而，无法手术的晚期肿瘤患者只有在综合评估结果有利于提高生活质量和延长生存期的前提下才推荐接受家庭营养支持治疗[66]。这类患者具有以下特点：(1)患者能在身体和精神上自理；(2)估计生存时间在40～60 d以上；(3)社会和经济条件支持；(4)无其他创伤更小的措施。鉴于大多数患者并不能从人工营养制剂中获益，治疗时优先考虑患者的舒适度[52]。

3.10.2 肠外营养 需进行肠外营养的情况包括以下几类：(1)严重呕吐、胃肠道黏膜受损的ESLD患者；(2)吞咽反射障碍的重度肝性脑病患者；(3)处于围手术期的ESLD患者；(4)ESLD患者已禁食>3 d者。肠外营养的配方通常包含糖、脂肪、蛋白质、电解质、维生素及其他微量元素。其中提供非蛋白能量占比40%～50%的中长链脂肪乳剂可减少葡萄糖比例过高引起的糖代谢障碍，降低由此导致的高血糖、机体高渗状态以及过多葡萄糖转化成脂肪堆积形成脂肪肝等风险的发生。对于<14 d的肠外营养可选用周围静脉输入；当预期需长期进行肠外营养时，建立颈内静脉或锁骨下静脉途径输入可减少患者遭受反复穿刺的痛苦[67]。除此之外，为满足个体特殊需求，给予肿瘤患者去除蛋氨酸的肠外营养可抑制肿瘤细胞的蛋白质合成；以谷氨酰胺、精氨酸、核酸为主，合并其他必需氨基酸的营养成分可用于调节免疫，也在抗肿瘤方面起到一定作用[66]。

4 结语

ESLD患者往往存在营养不良，国内外针对其营养不良有多种评价体系，但尚无统一标准。选择合适的、有效的评价方法可以尽早发现患者的营养不良状态。科学的临床营养支持可以改善患者的免疫状态，纠正代谢异常和营养不良，进而减少并发症的发生，提高临床疗效，改善生存质量，延长生存时间。

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引证本文：ZHU B, ZOU CC, ZHENG X. Malnutrition assessment and nutrition support therapy for end-stage liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1699-1706. (in Chinese) 朱彬， 邹聪聪， 郑昕. 终末期肝病的营养不良评价体系和营养支持治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1699-1706.

(本文编辑：王 莹)

Malnutritionassessmentandnutritionsupporttherapyforend-stageliverdisease

ZHUBin,ZOUCongcong,ZHENGXin.

(DepartmentofInfectiousDiseases,UnionHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

Malnutrition is a common complication in patients with end-stage liver disease and is associated with patients′ clinical prognosis and quality of life, but it has not been taken seriously by clinical physicians. This article elaborates on the pathogenesis of malnutrition in patients with end-stage liver disease and introduces the latest research advances in malnutrition assessment and nutrition support therapy for end-stage liver disease in China and foreign countries. Early nutrition support therapy for patients with end-stage liver disease may help to improve their comprehensive clinical outcome.

end-stage liver diseases; malnutrition; nutrition assessment; nutritional support

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.014

2017-07-05；

：2017-08-01。

朱彬(1986-)，男，主治医师，博士，主要从事病毒性肝炎的研究。

郑昕，电子信箱：xin11@hotmail.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1699-08