鞘氨醇激酶信号通路在肝纤维化中的作用机制

孙 跃， 兰 天， 郭 姣

(1 广东药科大学 a.中医药研究院; b.药学院药理系， 广州 510006；2 广东省代谢病中西医结合研究中心， 广州 510006)

鞘氨醇激酶信号通路在肝纤维化中的作用机制

孙 跃1a,2， 兰 天1a,1b,2， 郭 姣1a,2

(1 广东药科大学 a.中医药研究院; b.药学院药理系， 广州 510006；2 广东省代谢病中西医结合研究中心， 广州 510006)

肝纤维化的形成主要体现为肝星状细胞的激活和细胞外基质合成降解的失衡。鞘氨醇激酶-1-磷酸鞘氨醇-1-磷酸鞘氨醇受体(SphK-S1P-S1PRs)信号通路在调控细胞的增殖、迁移以及炎症反应等生命活动中发挥重要作用。介绍了SphK、S1P、S1PRs的分布及生物学功能，简述了SphK-S1P-S1PRs信号通路在肝纤维化中的作用机制及其研究进展。多项研究证实SphK-S1P-S1PRs信号通路在肝纤维化疾病研究中起关键性作用，深入的探索有助于为临床上肝纤维化治理和药物新靶点开发提供新的思路。

肝硬化； 鞘氨醇激酶； 转化生长因子β1； 信号传导； 综述

肝纤维化是机体对各种病因引起的一种慢性肝损伤的疤痕修复过程，其可能进一步发展成肝硬化甚至肝衰竭并伴有门静脉血栓[1]。鞘磷脂(sphingomyelin, SM)及其代谢物参与了细胞的多样生物学效应，其中鞘氨醇激酶(sphingosine kinase, SphK)是鞘脂类代谢平衡中的一个关键限速酶，SM代谢物神经酰胺(ceramide, Cer)、神经鞘氨醇(sphingosine，Sph)和1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate, S1P)三者之间的动态平衡决定着细胞的生存和死亡。S1P的生物学功能为刺激细胞生长、抑制细胞凋亡，Cer和Sph的生物学功能表现为促进细胞生长停滞和凋亡[2]。研究[3-5]发现，在一些慢性炎症反应、纤维化、自身免疫性疾病的器官或组织中SphK-S1P-S1PRs(1-磷酸鞘氨醇受体)信号通路可能出现生物活性的改变从而影响了疾病的进程。目前SphK-S1P-S1PRs信号通路在肝纤维化中的详细作用机制还有待阐明，本文将对SphK信号通路在肝纤维化中的作用机制与进展作一综述。

1 SM及其代谢物的概述

SM作为细胞膜结构的主要成分之一，维持着生物膜的完整性。在某些外界条件刺激下鞘磷脂酶将SM分解为Cer和磷酸胆碱。Cer在神经酰胺酶的作用下裂解成Sph，Cer的次级代谢产物Sph又在SphK的作用下裂解为S1P。生成的S1P可以被S1P磷酸酶活化参与Cer的合成；或被S1P裂解酶降解后移到甘油酯的生物合成中，也可释放到细胞外在血小板或内皮细胞中发挥作用[6]。细胞内的Cer、Sph和S1P被称之为“鞘脂-变阻器”，三者通过酶促反应维持动态平衡从而决定细胞正常的生物学功能[7]。

1.1 SphK的分布及生物学功能 SphK最初是由Obinata等从大鼠肾脏中纯化提取得到的分子量为49 kD的一种脂类激酶。SphK存在SphK1和SphK2两种亚型，二者在氨基酸序列和组成上虽高度相似，却在组织分布、细胞定位、生物学功能上存在显著的差异[8]。SphK1在未受刺激的情况下存在于细胞质内，主要在肺、肝、脾等器官和组织中表达，其生物学功能为促进细胞增长，抑制凋亡。研究[9]表明活化后的SphK1受到G蛋白偶联受体、促炎细胞因子、免疫球蛋白受体等刺激下转移到质膜后参与生物学效应。SphK2存在于细胞核和线粒体内，多在肝和心脏中表达，其生物学功能表现为促进细胞凋亡并抑制细胞存活[10]。

1.2 S1P的分布及生物学功能 S1P是一种具有广泛生物活性的磷脂酶，由SphK1催化而来，血液中S1P主要来自血小板和红细胞。大多数的血源性S1P与血清蛋白及高密度脂蛋白结合，仅少数低浓度的S1P以游离形式存在血液中。S1P通过刺激信号通路参与了许多病理生理学反应如：细胞的增殖、分化、迁移、存活、血管生成以及免疫功能的调节[11]。研究[12]表明S1P的梯度形成对于许多生理功能是必须的并具有双重效应。细胞内S1P浓度不仅受到SphK1的调节，还与S1P裂解酶、S1P磷酸酶的催化降解相关。S1P是促纤维化(心脏纤维化、肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化等)的关键调节剂[13-15]。S1P对细胞的迁移与细胞的类型、S1P浓度及S1PRs表达模式等多种因素相关[16]。S1P的作用机制主要表现为两方面：(1)作为细胞外递质通过细胞膜上的转运体移到细胞外部，同其自身受体S1PRs相结合间接激活胞内信号的转导，参与一系列生物学效应；(2)作为细胞内转导的“第二信使”直接激活下游信号从而介导多样的生物学效应。

1.3 S1PRs的分布及生物学功能 目前为止S1P的生物学功能大多涉及S1PRs的活化而引发一系列细胞反应[如：促进细胞增殖，增加细胞外基质(ECM)产生，刺激黏附连接等]或通过激活不同的信号通路(如：丝裂原活化蛋白激酶途径、PI3K/Akt通路和PLC/DAG/PKC通路)诱导细胞的多样反应[17-18]。S1PRs受体存在5种亚型(S1PR1～5)，其中S1PR1～3在人和小鼠的多种组织中表达，S1PR4仅表达在淋巴和造血组织中，S1PR5表达于中枢神经系统。近年来许多研究热点集中在S1PRs，研究[19]显示S1PRs在一些免疫细胞(巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等)和神经细胞(少突胶质细胞、星形胶质细胞、神经元细胞等)中均有部分表达，它们大多调节细胞的存活、迁移、增殖等。目前的研究[20-22]发现S1PRs主要在调节血管屏障功能、淋巴运输、免疫及癌症方面起主要作用，其中S1PR1、S1PR2、S1PR3占主导作用。

2 肝纤维化密切相关的细胞及细胞因子

与肝纤维化密切相关的细胞主要有：肝星状细胞(HSC)、肝窦内皮细胞、Kupffer细胞等；相关的细胞因子有：转化生长因子(TGF)β1、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)等。它们在肝纤维化中起到至关重要的作用。TGFβ1是生长因子家族成员之一，主要分布在Kupffer细胞、HSC中。TGFβ1作为一个经典的细胞因子在肝纤维化中的研究较为深入。它是目前促肝纤维化最强的细胞因子同时也被视为调节免疫细胞的抗炎细胞因子[23]。TGFβ1的主要作用是激活HSC以及促使肌成纤维细胞产生ECM[24]。TGFβ1的纤维化作用大多是通过TGFβ/Smads信号转导途径参与形成的。研究[25-26]表明SphK-S1P-S1PRs与TGFβ1二者之间存在密切的联系，TGFβ1作为 SphK1表达和活性的有效诱导物，通过TGFβ1受体依赖的方式诱导SphK1的激活并上调SphK1、Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ胶原蛋白的表达使细胞内的S1P水平增加。PDGF是体外HSC最强的促细胞分裂因子[27]，可促进HSC的增殖并诱导TGFβ1在肝组织中的积累，其分泌产生的放大效应使ECM在肝脏内大量沉积。Katsuma等[28]在HIGA小鼠中发现PDGF能促进SphK及S1P的高表达，S1P结合膜表面受体通过G蛋白途径进而促进细胞的增殖。Katsuma等[29]首次发现S1P与TGFβ1信号之间的交叉关系，一方面S1P刺激肾小球系膜后会导致结缔组织生长因子的表达增强，以依赖Smad3的方式发生；另一方面TGFβ1能显著上调SphK1 mRNA和蛋白总量从而造成SphK活性在表皮纤维母细胞中持续增长和S1P磷酸酶的活性降低。

3 SphK-S1P-S1PRs在肝纤维化中的作用机制

SphK-S1P-S1PRs是一条攸关细胞生死的信号通路，在调节细胞凋亡、代谢以及炎症反应等疾病过程起到了至关重要的作用。研究已经证实SphK-S1P-S1PRs信号通路参与了肾、肺、肿瘤等疾病的病理过程。一些相关细胞或细胞因子同SphK-S1P-S1PRs信号通路发生直接或间接的关联进而表现出不同的生物学效应，并在不同的细胞环境下介导纤维化。

3.1 S1P与肝纤维化 最新研究[30]表明通过降低淋巴中S1P的浓度梯度和滞留肝脏中的HSC可减轻肝纤维化。FTY720和芬戈莫德是S1P常见的拮抗剂[31]，芬戈莫德可抑制PDGF刺激后的细胞增殖。FTY720可与S1PRs结合使其内化并阻止下游信号的应答，使肝脏中HSC滞留从而减轻肝纤维化[32]。SM从头合成的产物棕榈酸酯可以诱导肝细胞中S1P的表达，并通过S1PR3激活HSC。S1P信号转导受到抑制，与肝脏中促炎单核细胞衍生的巨噬细胞减少有关，进而改善小鼠非酒精性脂肪性肝炎[33]。S1P可激活免疫细胞的趋化性和促炎症信号[34]，其促纤维化作用通常涉及两个平行的信号转导途径即Rho/ROCK和Smad蛋白激活，并由S1PR2和S1PR3激活来触发。研究[35]证明S1P刺激肌成纤维细胞的转化和胶原的产生是依赖于Rho激酶的活化。在 CCl4/胆道结扎诱导的急慢性肝损伤的小鼠模型中，肝组织和血清的S1P均有增加，同时出现S1PR3表达上调而S1PR1、S1PR2无显著变化的现象。S1P还通过S1PR1/3诱导Ang1的表达，来驱动肝纤维化病理性血管的生成[36]。

3.2 SphK与肝纤维化 SphK1在保护乙醇诱导的肝损伤以及胆汁盐诱导的凋亡中起主要作用[37-38]。在高饱和脂肪摄食诱导的非酒精脂肪性肝炎小鼠模型中Sphk1介导肝脏炎症的发生并在肝细胞中启动促炎症信号转导[39]。同时还有研究[40]指出SphK-S1P-S1PRs信号通路参与了肝细胞生成素对乙醇诱发的肝损伤和纤维化的保护作用。SphK1通过TGFβ1诱导基质金属蛋白酶抑制剂1的转录调节，从而抑制成纤维细胞中ECM的降解。最近的研究[41]还指出褪黑素能够减弱大鼠或小鼠引起的多种纤维化途径，其抑制S1P的产生并降低SphK1、S1PR1、SP1R3和鞘磷脂酶的表达。

3.3 S1PRs与肝纤维化 研究[42]表明S1P / S1PRs信号轴调控HSC的迁移和纤维激活，其中S1PR1、S1PR3表现为正调控而S1PR2对细胞的迁移起到负调控的作用。在胆汁淤积的肝损伤小鼠模型中，S1P刺激巨噬细胞的迁移并诱导形态的重排，其通过激活S1PR2、S1PR3来扩增PI3K和Rac信号通路，最终促使骨髓来源的单核细胞/巨噬细胞的迁移和积聚[35]。S1PR2介导的信号通路在胆汁酸诱导的血管细胞增生和胆汁淤积引起的小鼠肝损伤中起到了重要作用[43]。研究[44]发现S1PR1可通过与高密度脂蛋白结合的天然配体诱导肝再生并抑制肝纤维化的发生。最新的研究[45]指出结合胆汁酸可激活S1PR2，其通过细胞信号转导途径激活核SphK2，增加细胞核中S1P的水平，从而诱发胆汁淤积引起的肝损伤。

4 总结与展望

国内外的研究证实SphK-S1P-S1PRs信号通路在多个器官组织中均有表达。目前肝纤维化的发生机制较为复杂，其主要通过细胞-细胞、细胞-基质、基质-基质三者之间的相互作用最终形成一个网络调控体系。TGFβ1作为一个经典的细胞因子在肝纤维化中的研究较为深入，但TGFβ1是否能直接作用于SphK-S1P-S1PRs信号通路来影响肝纤维化的发生不得而知。另外S1PR4、S1PR5目前对于肝纤维化的研究还有待进一步探索。因此，现阶段需不断深入研究SphK通路及相关因子在肝纤维化中的调控机制，从而更加有效的预防肝纤维化的发生，为临床上肝纤维化治疗和药物新靶点开发提供新思路。

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引证本文：SUN Y, LAN T, GUO J. Research advances in the sphingosine kinase signaling pathway in liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1798-1801. (in Chinese) 孙跃， 兰天， 郭姣. 鞘氨醇激酶信号通路在肝纤维化中的作用机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1798-1801.

(本文编辑：王 莹)

Researchadvancesinthesphingosinekinasesignalingpathwayinliverfibrosis

SUNYue,LANTian,GUOJiao.

(InstituteofChineseMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,GuangdongMetabolicDiseaseResearchCenterofIntegratedChineseandWesternMedicine,Guangzhou510006,China)

Formation of liver fibrosis mainly involves activation of hepatic stellate cell and imbalance between synthesis and degradation of extracellular matrix. The sphingosine kinase (SphK)/sphingosine 1-phosphate (S1P)/sphingosine 1-phosphate receptors (S1PRs) signaling pathway plays an important role in the regulation of cell life activities including proliferation, migration, and inflammatory response. This article introduces the distribution and biological functions of SphK, S1P, and S1PRs and elaborates on the research advances in mechanism of action of the SphK/S1P/and S1PRs signaling pathway in liver fibrosis. Many studies have confirmed the important role of the SphK/S1P/and S1PRs signaling pathway in liver fibrosis, and in-depth exploration helps to provide new thoughts for clinical treatment of liver fibrosis and development of new drug targets.

liver cirrhosis； sphingosine kinase； transforming growth factor beta1； signal transduction； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.038

2017-04-17；

：2017-05-24。

广东省科技厅国际合作项目(2015A050502050)；广东省教育厅创新强校项目(2014GKPT021)

孙跃(1993-)，女，主要从事肝纤维化的基础研究。

郭姣，电子信箱：gyguoyz@163.com。

R575.2

：A

：1001-5256(2017)09-1798-04