乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭诱因的研究进展

郑 颖， 李用国

(哈尔滨医科大学附属第一医院 感染科， 哈尔滨 150000)

乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭诱因的研究进展

郑 颖， 李用国

(哈尔滨医科大学附属第一医院 感染科， 哈尔滨 150000)

我国大部分慢加急性肝衰竭的病因源于HBV，所以乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭是目前面临的最具挑战性的公共卫生问题之一。特别是随着长期服用核苷和核苷酸类药物用药时间的延长、各种药物的滥用以及经济文化多样化引起的大众饮酒习惯的改变，导致乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的诱因趋于复杂化。分析这种现象发生的原因，有助于在临床早期预防乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的发生，从而降低病死率。

肝功能衰竭； 肝炎病毒， 乙型； 综述

肝衰竭是多种因素引起的严重肝损害,我国引起肝衰竭的主要病因是病毒性肝炎(主要是HBV)，其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。而在欧美国家，药物是引起急性、慢加急性肝衰竭的主要原因。肝衰竭可分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭，而慢加急性肝衰竭是目前肝脏领域最具挑战的疾病之一。慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基础上发生的急性损伤，可以导致急剧且进行性加重的肝衰竭，且会导致短期内死亡[1-2]。在多数亚洲国家中，80%以上的慢加急性肝衰竭病因源于HBV[3-4]，所以乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭是一个严峻的公共卫生问题。既往研究[5]显示，乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭诱因以HBV再活动为主，其次为非病毒性感染、消化道出血、药物因素、酒精等。近年来，核苷和核苷酸类药物(NAs)已经成为慢性乙型肝炎的有效治疗手段，然而如果不能规范应用NAs，反而可能会导致病情加重甚至发生慢加急性肝衰竭。

1 慢加急性肝衰竭的定义

各种指南对于慢加急性肝衰竭的定义存在一些分歧。最初在1995年慢加急性肝衰竭被描述为在慢性肝病基础上发生的肝功能急剧下降，并且以具有失代偿性肝衰竭的并发症、常发生器官衰竭以及较高的短期病死率为特征的临床综合征[6]。第1个慢加急性肝衰竭定义由亚太肝病学会提出：在已知或未知的慢性肝脏病基础上，发生的表现为黄疸、凝血机制障碍的急性肝损伤，4周内出现腹水，伴或不伴肝性脑病[7]。美国肝病学会和欧洲肝病学会定义慢加急性肝衰竭为，在肝硬化基础上，急性损伤导致的肝功能急剧恶化，常因多器官衰竭导致3个月内病死率高[8]。由于地理位置、病因等条件差异，造成慢加急性肝衰竭至今尚无统一定义，也很难产生统一的诊断标准。

中华医学会制订了既与国际接轨又具中国特色的《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[9]。指南中指出临床诊断慢加急性肝衰竭是指在慢性肝病基础上,短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群。

2 慢加急性肝衰竭的诊断

慢加急性肝衰竭诊断的首要条件是以慢性肝病为基础，其次为急性或亚急性肝功能失代偿。国外较多采用的标准是排除近期使用免疫制剂或影响肝功能的恶性肿瘤(包括原发性肝癌和肝转移癌)，通过病理学检查或实验室检查及影像学检查证实存在肝硬化基础，近期出现黄疸、腹水、肝性脑病等肝功能明显失代偿表现。

而我国在《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[9]中指出，临床诊断慢加急性肝衰竭的表现为:(1)极度乏力, 有明显的消化道症状；(2)黄疸迅速加深,血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)出血倾向明显,PTA≤40%(或INR ≥1.5),并排除其他原因者；(4)失代偿性腹水；(5)伴或不伴有肝性脑病[8]。

3 乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭诱因

在欧美国家，以酒精为诱因引起慢加急性肝衰竭的患者约为45%～70%，而病毒性肝炎引起的慢加急性肝衰竭约为10%～30%[6,10-12]。亚洲国家中，乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭约占所有慢加急性肝衰竭的70%[6]。在慢性乙型肝炎患者中，一次急性损害可导致其肝损伤迅速加剧，甚至发生肝衰竭。由于肝脏本身储备能力有限，导致短期内病死率极高。急性损害包括HBV再激活、药物、非病毒感染、酒精、其他病毒性肝炎以及不明原因等[13]。近年来有研究[14-15]指出，不规范应用NAs也成为乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭诱发因素之一。

3.1 HBV再激活 乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭在临床上有2种形式：第一种是在除慢性乙型肝炎以外的慢性肝病基础上，由HBV急性感染造成。另一种是在慢性乙型肝炎基础上，由HBV再激活导致。HBV感染引起的肝细胞免疫病理损伤以T淋巴细胞毒反应为主。细胞毒性T淋巴细胞(CTL)攻击受HBV感染的肝细胞是通过所谓的“双识别”机制实现的,即肝细胞必须有HBcAg等靶抗原和主要组织相容性复合体分子的同时表达, CTL必须同时识别这2种抗原物质才能与其结合而攻击溶解肝细胞。HBV特异性CTL所引起的非特异性单核淋巴细胞和多形核白细胞对肝组织的炎性浸润也是引起肝组织严重坏死的重要机制[16]。HBV再激活可能是由于病毒复制、宿主免疫防御系统重建导致的免疫监控的改变[17]。肝损伤是由增殖的T淋巴细胞作用于HBeAg和HBcAg来介导的，而这种交叉介导的HBeAg特异性T淋巴细胞和HBcAg特异性T淋巴细胞会造成免疫系统过激。在HBV再激活后，HBV特异性CD8+T淋巴细胞随着程序性死亡受体1表达的减少而增多[18]，而程序性死亡受体1的上调可以有效减轻致病的CD8+T淋巴细胞的应答，从而使肝损伤得以逆转[19]。

影响乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭预后的因素很多，TBil[20-21]、HBV DNA定量[22]、凝血时间[23]等均对预后有指导意义；而并发症中，出现合并细菌感染[24]、肝性脑病[25]、肝肾综合征[26]等提示预后差。

3.2 药物 肝脏是药物及其代谢产物进行生物转化的主要器官。药物使用过程中，药物或其活性代谢产物引起的肝细胞大量坏死或肝功能急剧严重损害，使肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，是肝衰竭的常见原因之一。随着我国医疗卫生水平的提高,病毒性肝炎导致急性肝衰竭及死亡病例呈下降趋势,而药物性肝损伤导致急性及慢加急性肝衰竭的趋势有所升高[27]。如果有慢性乙型肝炎甚至乙型肝炎肝硬化基础，患者本身肝脏的排泄、代谢紊乱，则更加难以适应急性损伤。由于本身的储备能力受限，也会因低蛋白导致血药浓度升高[28]。田梅梅等[29]在研究中发现，导致肝衰竭的主要致病药物有中药、抗结核药和解热镇痛药。近年来药物所造成的肝损伤呈增多趋势,且大部分停用具有肝毒性药物后肝功能可以改善恢复,但药物性肝损伤引起不良预后的病例也不在少数,尤其出现肝衰竭的患者病死率高,根据国内外报道[30-32]病死率可达52%～77%。

3.3 非病毒感染 细菌或真菌感染与肝衰竭的发生互为因果、相互作用, 由感染引起的脓毒血症是慢加急性肝衰竭发生的常见原因。常见的感染途径包括: 呼吸道、消化道、泌尿道、 胆道、胸腔、腹腔等。赵振刚等[33]研究显示，腹腔感染为所有感染之首, 占75.34%。Moreau等[34]在研究中同样发现，大部分感染为自发性腹膜炎和肺炎。所以在慢性乙型肝炎患者中，尤其是乙型肝炎失代偿肝硬化合并腹水患者中，注意预防感染是预防乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的有效手段。真菌感染的发病率在接受免疫抑制剂治疗的患者、肝硬化患者或烧伤患者等高危人群中随着时间的推移而增加[35]。尤其肝硬化继发感染后，在应用抗生素的过程中，潜在的真菌感染发生率大大增加，所以在预防感染、合理应用抗生素的同时，适当的抗真菌预防性治疗同样是防止慢加急性肝衰竭发生的重要手段。

3.4 酒精 酒精是西方国家导致肝脏疾病的最主要原因，在亚洲国家中，随着社会的发展，嗜酒人群逐渐增多，酒精因素逐渐成为肝脏疾病重要的诱因之一。饮用酒精的剂量和持续时间是发生慢性肝病的主要影响因素，而突然大量饮酒是造成肝衰竭的因素之一[6]。Moreau等[34]在欧洲8个国家收集住院治疗的肝硬化患者1343例中，有415例发生慢加急性肝衰竭，其中以近3个月发生过酒精中毒为诱因而发病的患者占24.5%，这个因素在该研究中被表明是影响慢加急性肝衰竭患者预后的独立危险因素。

3.5 其他肝炎病毒重叠感染 在慢性乙型肝炎基础上，可重叠感染HAV、HCV或HEV，但在亚洲和非洲，急性HEV感染是肝衰竭的主要原因，发病率可达21%，并伴有高病死率。而慢性HBV感染者较一般人群更易感染HEV。一项107例的前瞻性研究[36]显示，在肝硬化基础上发生HEV感染者的病死率远高于单纯HEV感染者和无HEV感染的肝硬化患者。肝硬化患者合并HEV感染与未合并HEV感染者4周内病死率分别为43%和22% (P=0.001)，1年内病死率分别为70%和30% (P=0.001)。此研究的多因素分析也显示，HEV感染是影响病死率的独立危险因素。临床上HBV与HEV重叠感染较常见，急性HEV感染通过辅助性T淋巴细胞(Th)1和Th2的活化作用导致大量的细胞因子产生，从而产生细胞免疫介导的免疫损伤和肝细胞功能障碍[37]。HAV感染后，由Fas蛋白介导的细胞凋亡过程中使调节性T淋巴细胞(Treg)池耗竭，从而造成严重的肝损伤[38]。Treg会使CD4+CD25+Foxp3+Treg和CD4+CD25+Foxp3+效应Treg增多，参与肝细胞的损伤与修复，从而影响慢加急性肝衰竭的发生[39]。当HAV发生在肝硬化基础上时，就会成为慢加急性肝衰竭的一个潜在危险因素[40]。所以无论是HEV还是HAV感染，都可以成为慢加急性肝衰竭的诱发因素[41]。

3.6 不规范应用NAs 近年来，随着NAs在慢性乙型肝炎患者中的普遍应用及用药时间的延长，逐渐出现自行停药、减量、间断用药等不规范应用等情况，导致病毒耐药变异或反弹爆发，从而引起慢加急性肝衰竭逐渐增多，这一现象也引起了很多研究者的重视。在2017年亚太肝病学会会议上，由哈尔滨医科大学第一医院进行的一项10年、多中心研究[15]指出，不规范应用NAs占乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭诱因的12.25%，且导致的预后较其他诱因差，好转率低。柳芳芳等[42]研究发现，抗病毒药物的广泛应用使乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的诱因分布发生了变化，应重视抗病毒药物应用的规范化。其所导致的慢加急性肝衰竭患者预后差。另外，黄燕等[43]在研究中指出，病毒变异、自行停药是影响乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭预后的独立危险因素。合理使用抗病毒药物控制HBV活动，尽量避免诱发因素，有利于减少慢加急性肝衰竭的发生，改善预后。2014年，一项对196例慢性乙型肝炎患者的研究[14]发现，不规范应用NAs(擅自停药、减量等)共17例，其中仅1例病情相对稳定，余16例病情均复发，其中2例导致慢加急性肝衰竭，最终进行肝移植。分析停药原因:(1)因经济困难不能承受较贵药费；(2)用药时间相对较长(不足2年)效果较好或不好而停药观察；(3)担心长期服药出现不良反应或副反应；(4)生活没规律经常忘记服药；(5)不信任抗病毒药物疗效而信任民间偏方。NAs因患者的就医意识增强和经济条件好转而逐年普及，但也随着应用时间的延长，出现了由不规范应用这一诱因引起的慢加急性肝衰竭。其所占比例值得引起注意，已不能与HBV自然活动类患者混于一谈。

4 小结

关于乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭发生的诱因还有很多，比如妊娠、肿瘤、手术、消化道出血、免疫抑制剂的应用等。乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭是一个极为复杂的疾病过程，具有显著的临床多样性和个体化差异，国内外对其的认识并不完全相同，发病机制至今也尚未明确，还有很大的探索空间。目前的研究显示，HBV再活动虽然随着NAs的出现比例减少，但仍然是诱发乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的主要因素；其次药物和酒精等因素的比例也随着人们经济水平及生活习惯的多样化有所上升；不规范应用NAs导致慢加急性肝衰竭比例逐年增加。对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的诱发因素引起足够重视，加强医生的宣教，加深患者对疾病的认知从而提高其依从性，都是减少乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭发病率和病死率的有效手段。

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引证本文：ZHENG Y, LI YG. Research advances in predisposing factors for acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1802-1805. (in Chinese) 郑颖， 李用国. 乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭诱因的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1802-1805.

(本文编辑：朱 晶)

Researchadvancesinpredisposingfactorsforacute-on-chronichepatitisBliverfailure

ZHENGYing,LIYongguo.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China)

HBV is the cause of acute-on-chronic liver failure in most patients, and therefore, acute-on-chronic hepatitis B liver failure is one of the most challenging public health issues at present. Long-term administration of nucleos(t)ide analogues, abuse of various drugs, and change in drinking habits caused by economic and cultural diversity contribute to the complex predisposing factors for acute-on-chronic hepatitis B liver failure. An analysis of these reasons can help to prevent the development of acute-on-chronic hepatitis B liver failure in the early stage and reduce mortality rate.

liver failure； hepatitis B virus； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.039

2017-02-28；

：2017-04-03。

郑颖(1990-)，女，主要从事乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭诱因及其预后的相关性研究。

李用国，电子信箱：liyongguodoctor@163.com。

R512.62； R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1802-04