IL-17与肝脏疾病的相关性

杨浦娟， 黄 祎， 刘华宝

(重庆市中医院， 重庆 400021)

IL-17与肝脏疾病的相关性

杨浦娟， 黄 祎， 刘华宝

(重庆市中医院， 重庆 400021)

IL-17是辅助性T淋巴细胞17产生的一种促炎因子。IL-17可诱导多种趋化因子参与机体的免疫调节和炎症反应。IL-17通过激活肝脏内多种细胞产生炎性介质，分泌多种促炎因子调控肝脏的炎症。IL-17在多种肝脏疾病中的表达增高，如病毒性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝寄生虫感染，并可促进肝硬化和肝癌的发生发展，与肝功能衰竭、肝移植排斥反应相关。综述了近年IL-17在肝脏疾病中的相关研究及进展。

白细胞介素17； 肝疾病； 细胞因子类； 综述

T淋巴细胞介导的细胞免疫及其分泌的相关细胞因子在肝细胞免疫损伤中发挥重要调控作用。CD4 T淋巴细胞可分为两种不同的细胞亚群：辅助性T淋巴细胞(Th)1和Th2。 Th1可引起迟发型超敏反应、活化巨噬细胞抗感染；Th2参与IgE的产生、嗜酸性炎症反应及清除寄生虫感染。而Th17是一类独立于Thl和Th2的CD4+Th亚群。Th17分泌的IL-17、IL-6、IL-22等细胞因子参与肝脏损伤及再生过程，在病毒性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎(AIH)、肝寄生虫感染、肝硬化、肝癌以及肝功能衰竭的发生发展以及肝移植排斥反应中发挥重要作用。在肝脏相关的以上疾病中，以Thl17为中心的促炎性因子与肝损伤的关系也有了更多的研究。

1 IL-17及其受体IL-17R

1.1 IL-17的表达 IL-17是在啮齿动物的T淋巴细胞产物中被首次发现的[1]。人IL-17位于2q31染色体，是由155个氨基酸组成的糖蛋白。IL-17主要由Th17产生[2]，同时巨噬细胞、NK细胞、NKT淋巴细胞、树突状细胞、γδT淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等也可产生IL-17[3]。IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17E和IL-17F。IL-17的生物学功能主要由IL-17A和IL-17F发挥[4]。

1.2 IL-17R的表达 IL-17R是一种跨膜蛋白，可以和IL-17发生特异性结合。人IL-17R位于第22号染色体，由866个氨基酸组成。IL-17R家族包括IL-17RA～E。IL-17家族成员以IL-17RA为共同受体。IL-17R在机体所有组织中均广泛表达，其中以肝、肾及脾脏表达较多[5]。IL-17R在各种细胞，如纤维细胞、上皮细胞、白细胞、内皮细胞及角质细胞表面均有表达[6]，但IL-17的主要应答细胞为上皮细胞、内皮细胞、纤维细胞、树突状细胞以及巨噬细胞。IL-17R在肝脏多种细胞中均有表达，包括肝细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞、胆管上皮细胞以及窦状内皮细胞等[7]，提示IL-17可作用于多种肝脏细胞。

1.3 IL-17的生物学功能 IL-17与其受体发生特异性结合后，可促进机体细胞分泌促炎因子，诱导趋化因子释放，激活、募集中性粒细胞至损伤部位，引起并增强局部炎症反应。IL-17还可促进Th17活化，刺激内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞以及上皮细胞分泌IL-1、TNFα、一氧化氮合酶2、IL-6及IL-8等多种促炎因子[8]，引起炎症细胞浸润及组织损伤。IL-17还可放大和加强TNFα的致炎效应。正常情况下，IL-17在机体内发挥对抗外来抗原、微生物的作用，可以抵御病原微生物的侵入，在多种免疫应答过程中发挥保护机体的作用。但IL-17表达过高可引起机体的炎性损伤以及自身免疫功能紊乱，进而引发自身免疫系统疾病。因此，IL-17 在多种疾病的免疫调节中发挥其生物学功能，在炎症性、自身免疫性、感染性、神经性疾病以及癌症中起重要作用[9-10]。对肝脏而言，IL-17通过激活肝内多种细胞产生金属蛋白酶，募集炎症细胞到肝脏引起肝炎，并分泌多种促炎因子调控肝脏炎症反应[11]。IL-17参与多种肝脏疾病的致病过程，如各种病毒性肝炎、脂肪性肝炎、AIH、肝寄生虫感染等，促进各种肝炎所致的肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生发展，肝衰竭的发生发展以及肝移植术后的排异反应等。

2 IL-17 与肝病的关系

2.1 IL-17促进肝炎的发生

2.1.1 病毒性肝炎

IL-17在病毒性肝炎中发挥着关键作用，IL-17与其受体结合后，作用于Kupffer细胞、单核细胞、胆管上皮细胞及肝星状细胞，促进炎症因子及趋化因子分泌，诱导炎性细胞浸润肝脏。

2.1.1.1 甲型肝炎 Trujillo-Ochoa等[12]研究发现在HAV感染的儿童中，肝损伤越重者IL-17E和IL-17F水平越高，提示IL-17与HAV感染的严重程度有关。

2.1.1.2 慢性乙型肝炎(CHB) 既往研究[13]发现，处于CHB活动期的患者血清IL-17水平明显升高，血清IL-17水平与ALT水平呈正相关[14]。研究[15]发现CHB患者经过恩替卡韦治疗后，外周血IL-17水平显著下降。以上研究结果提示IL-17升高水平也许可协助预测肝损伤的严重程度，其升高后的下降水平可作为CHB肝损伤恢复的指标之一。

2.1.1.3 慢性丙型肝炎(CHC) 崔芳芳等[16]研究发现IL-17水平在健康人群、CHC、丙型肝炎肝硬化、丙型肝炎相关肝癌患者中呈逐渐升高趋势，而且IL-17水平与HCV RNA滴度、AFP水平呈明显正相关。近期有研究[17]表明，CHC患者的血浆IL-17水平升高。CHC患者经干扰素和利巴韦林治疗12 周后，原本升高的IL-17出现下降，且IL-17水平与TGFβ和血管内皮生长因子显著相关[18]，提示IL-17参与了CHC的免疫病理损伤过程，与肝脏炎症活动密切相关。以上研究提示IL-17参与了HCV感染后的炎症损伤过程，或可作为抗病毒疗效判断的指标。

2.1.1.4 巨细胞病毒肝炎 刘玲玲[19]在鼠巨细胞病毒播散性感染动物模型中发现，小鼠肝组织IL-17阳性细胞在巨细胞病毒感染后第7天表达较对照组明显升高。IL-17阳性细胞主要分布于肝小叶区炎性细胞密集部位。随后他们通过腹腔注射IL-17 抗体中和模型小鼠体内表达的IL-17蛋白，检测了小鼠肝组织内IL-17的表达，结果提示给予IL-17抗体阻断组的小鼠肝组织内IL-17水平较对照组明显降低，且IL-17抗体阻断组的血清ALT水平较对照组降低。刘岚等[20]采用免疫组化法对巨细胞病毒肝炎患儿的肝组织进行IL-17染色，发现IL-17的表达强度较非肝脏疾病死亡婴儿高，且IL-17主要表达在肝窦区、汇管区及纤维化区，提示IL-17在婴儿巨细胞病毒肝炎发病过程及纤维化的发生发展中发挥了重要作用。以上研究结果提示，IL-17可能参与了巨细胞病毒性肝炎肝组织免疫病理损伤过程，从而促进肝细胞纤维化的发生发展。

2.1.2 脂肪性肝炎

2.1.2.1 酒精性脂肪性肝炎(ASH) Lemmers等[21]对比了ASH患者和健康人群的血清IL-17水平，发现ASH患者的血清IL-17水平及肝组织中IL-17R的表达量升高；IL-17通过与肝星状细胞上的IL-17受体特异性结合后产生重组人生长调节致癌基因-α及IL-8诱导肝炎的发生。

2.1.2.2 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 多项研究表明IL-17可加速NASH患者的肝脏脂肪变性及炎症反应，促进病情进展。Harley等[22]对肥胖导致的NASH小鼠模型的研究发现，IL-17轴的激活可促进NASH的形成，敲除IL-17RA基因可以减少NASH的发生。最近研究[23]表明IL-17与肥胖和NASH的发病机制有关，IL-17A表达增加更容易引发肥胖。

2.1.2.3 自身免疫性肝炎(AIH) IL-17可能通过与多种免疫细胞、细胞因子相互作用，参与引起自身免疫性肝病，如原发性胆汁性胆管炎(PBC)、AIH免疫状态紊乱和慢性炎症的发生。段树鹏等[24]发现IL-17广泛表达于AIH、PBC以及重叠综合征患者肝组织中炎细胞浸润明显的汇管区，主要在单核细胞和淋巴细胞的胞浆中有IL-17的大量表达，而肝细胞中无表达。Qian等[25]的研究发现PBC患者血清IL-17水平升高的同时，肝组织中有大量IL-17阳性细胞表达；IL-17还可通过激活肝星状细胞和骨髓树突状细胞促进肝硬化的形成。因此，也许可通过调节患者的免疫状态来控制AIH疾病进展。

2.1.2.4 寄生虫感染 多项研究认为IL-17与寄生虫的感染和致病关系密切。马合木提等[26]发现IL-17 mRNA在肝泡型包虫病患者的肝脏病灶组织中表达显著升高，可能和棘球蚴感染过程中所致免疫损伤和炎性肉芽肿形成有关。Anthony等[27]在自然和人工诱导的血吸虫病动物模型中发现，感染动物模型的免疫病理反应程度与虫卵所产生的IL-17表达上调相关，通过给予IL-17抗体可以使原本严重的病理表现减轻，表明在寄生虫与宿主长期对抗生长的过程中，可参加宿主的免疫系统调节，释放免疫活性成分，促进肝脏炎症的产生，中和IL-17也许可以减轻宿主的炎症病理反应。

2.1.2.5 药物性肝炎 研究发现IL-17可促进对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤的进展[28]。李海媛[29]在CCl4诱导的小鼠肝损伤模型中发现，小鼠肝内IL-17和肝细胞IL-17R的表达水平明显升高。杨梅雄[30]对比了空白对照组、蓖麻油及α-萘异硫氰酸酯诱导大鼠肝损伤模型组IL-17 在外周血、肝脏中的表达水平，研究结果发现α-萘异硫氰酸酯诱导组外周血、肝脏中的IL-17表达水平明显增加。以上研究提示IL-17可能作为促炎细胞因子，参与药物性肝炎的发展。

2.2 IL-17促进肝纤维化、肝硬化的发生

IL-17近年来被证实为促纤维化细胞因子。现已有多项研究发现IL-17与肝纤维化密切相关。IL-17通过调节免疫系统促进肝纤维化的发生发展。IL-17通过2种途径发挥强大的促纤维化作用：(1)刺激Kupffer细胞表达炎性细胞因子，如IL-6、IL-1β、TNFα、TGFβ1引起炎症细胞浸润；(2)上调STAT3，激活肝星状细胞向肌成纤维细胞分化，表达和分泌胶原蛋白，促进胶原沉积[29]。在各种慢性肝病的发病过程中，血清IL-17表达均有明显升高，且与患者肝纤维化程度及肝硬化程度密切相关。随肝病进展加重，IL-17的表达逐渐升高，可作为肝硬化程度的判断指标之一。

2.2.1 乙型肝炎肝纤维化 赵霞等[31]比较了代偿期、失代偿期乙型肝炎肝硬化患者及健康对照组人群的IL-17水平，结果显示乙型肝炎肝硬化组患者IL-17水平明显高于健康对照组，失代偿期肝硬化患者外周血IL-17水平明显高于代偿期患者。乙型肝炎肝硬化患者血清IL-17水平明显高健康人，且血清IL-17水平与ALT水平、肝硬化进程呈正相关[32]。Wang等[33]研究显示，IL-17A G197A基因多态性促进CHB向肝硬化发展，表明IL-17参与了CHB相关的肝纤维化及肝硬化的发病机制。因此，血清IL-17也许可协助预测肝损伤的严重程度和纤维化。

2.2.2 ASH及NASH相关肝纤维化 Lemmers等[21]研究发现，ASH患者外周血IL-17水平明显升高，表达IL-17的T淋巴细胞及中性粒细胞大量聚集在肝脏炎症损伤及纤维化区域，且该区域IL-17阳性细胞的数量与炎症及纤维化程度密切相关。薛芝敏[34]通过建立ASH小鼠模型，发现模型小鼠肝脏组织中IL-17 mRNA的表达与肝纤维化的发生密切相关，给予白藜芦醇可下调IL-17的表达，进而阻断其进展为酒精性肝纤维化。由此可见，IL-17可通过促进IL-17炎性细胞表达于易发生纤维化的部位，促进脂肪肝纤维化的发展，因此可通过下调IL-17水平阻断脂肪肝纤维化的进一步发展。

2.2.3 胆汁性肝纤维化 Lan等[35]在AIH的动物实验中发现肝门管区IL-17阳性T淋巴细胞大量浸润，PBC小鼠模型中，门管区同样存在大量IL-17浸润。段树鹏[24]发现AIH、PBC以及重叠综合征患者肝脏组织中IL-17的表达强度与肝纤维化程度相关，纤维化程度越重，IL-17表达越多，提示IL-17细胞参与了AIH的发病过程，并在其发生发展中起调节作用。

2.3 L-17促进肝癌的发生 IL-17参与机体多种癌症的发病过程，包括肝癌的发生发展[36]。已有研究[37]证实IL-17可通过IL-6/STAT3通路促进肝癌细胞增殖。郑翔[38]发现高达70%以上的人原发性肝癌标本表达IL-17，且表达IL-17的原发性肝癌标本的肿瘤血管明显增多；向小鼠肝癌模型输注IL-17，可促进肝癌的微血管生长及促进瘤体的生长。由此推测IL-17可能通过基因调节、细胞因子通路或蛋白表达等促进肝癌中的血管生成，进而促进肿瘤生长。作用于IL-17的靶向药物也许可抑制肝癌血管的生成，从而抑制肿瘤生长。

2.4 IL-17与肝移植排斥反应相关 Th17是移植免疫排斥反应作用的淋巴细胞，其可通过分泌IL-17诱导免疫排斥反应。大鼠肝移植实验[39]证实，IL-17可通过促进IL-6和IL-8分泌，促进炎性细胞集聚，最终促进移植免疫排斥反应发生。有肝移植动物模型研究[40]发现，IL-17蛋白水平在发生急性排异反应的大鼠移植物的单核细胞中升高，且移植物中的IL-17 mRNA水平在移植术后也明显升高。由此可见，IL-17可能在肝移植排斥反应的发生发展中发挥重要作用，检测肝移植患者血清IL-17水平也许可判断肝移植排斥反应的发生。

2.5 IL-17与肝衰竭的发生相关 肝衰竭时机体免疫系统激活，释放大量炎症因子参与肝脏免疫病理损伤过程。2010年欧洲肝病学会已经肯定了IL-17在肝衰竭中的重要作用。研究[41]显示乙型肝炎肝衰竭患者血清中的IL-17水平明显升高，IL-17激活单核细胞以及树突状细胞产生促炎因子导致炎症的发生。乙型肝炎急性肝衰竭时，患者外周血IL-17水平上调[42]，IL-17在肝组织中表达增加，且CD4+T淋巴细胞可产生更高水平的IL-17。乙型肝炎慢加亚急性肝衰竭时，患者外周血IL-17水平升高，且随着肝衰竭进展持续升高，IL-17水平与MELD评分呈正相关[31]，与疾病预后呈正相关[43]。Du等[44]发现乙型肝炎慢性肝衰竭患者的血清IL-17和IL-17 mRNA水平均显著升高。以上研究提示IL-17作为重要的炎症因子可能在乙型肝炎相关肝衰竭患者的临床转归中发挥重要作用，IL-17水平可能与临床预后呈负相关。未来也许可以通过监测IL-17水平来评估乙型肝炎肝衰竭的预后，指导临床治疗方案的制订。

3 小结

IL-17作为近年来新发现的细胞因子，在多种肝脏疾病的发生发展中扮演重要的角色。IL-17在肝脏疾病中的致病机制非常复杂，其参与肝脏损伤与再生，因此中和IL-17可减轻肝损伤，是治疗肝脏疾病和开发新药的一个新靶点。深入研究IL-17的作用机制，对促进肝脏相关疾病的研究和治疗具有令人期待的意义。

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(本文编辑：邢翔宇)

Researchadvancesintheassociationbetweeninterleukin-17andliverdiseases

YANGPujuan,HUANGYi,LIUHuabao.

(ChongqingHospitalofTraditionalChineseMedicine,Chongqing400021,China)

Interleukin-17 (IL-17) is a proinflammatory factor produced by T helper 17 cells and can induce a variety of chemokines which participate in the body′s immunoregulation and inflammatory response. IL-17 can activate various liver cells to produce inflammatory mediators and secrete proinflammatory factors and thus regulate liver inflammation. IL-17 is upregulated in many liver diseases, such as virus hepatitis, fatty liver disease, autoimmune liver diseases, and parasite infection in the liver, and it can promote the development and progression of liver cirrhosis and liver cancer and is associated with liver failure and rejection reaction in liver transplantation. This article reviews the research advances in the role of IL-17 in liver diseases.

interleukin-17; liver diseases; cytokine; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.041

2017-03-28；

：2017-04-12。

重庆市卫生和计生委中医药科技项目课题(ZY20150305)

杨浦娟(1984- )，女，主治医师，主要从事肝病的临床研究工作。

刘华宝，电子信箱：15909386658@qq.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1810-05