外泌体与肝脏疾病的关系

吴俊成， 徐铭益

(上海交通大学附属第一人民医院 消化科， 上海 200080)

外泌体与肝脏疾病的关系

吴俊成， 徐铭益

(上海交通大学附属第一人民医院 消化科， 上海 200080)

外泌体是细胞经过“內吞-融合-外排”等过程形成的直径在30～100 nm的胞外囊泡。多种细胞均可以释放外泌体，这些外泌体可携带脂质、蛋白质和核酸等重要的生物分子，参与细胞间的信号转导及物质交换，调节体内多个系统的生理病理过程，其在多种肝脏疾病中发挥至关重要的作用，如肝癌、病毒性肝炎、肝纤维化、酒精性及非酒精性脂肪肝等。对外泌体在肝脏疾病中的研究进展作一综述。

外泌体； 肝疾病； 综述

1987年，Johnstone等[1]在研究网织红细胞成熟的过程中发现了一种纳米级的囊泡，并提出了外泌体的概念。起初外泌体被认为是一种排出代谢产物的细胞结构。随着人们的深入研究，发现外泌体有丰富的功能，如介导细胞信号转导、物质传递和调节免疫反应等[2]。近年研究表明，外泌体在肝脏的生理和肝脏疾病中发挥着重要的作用。外泌体参与肝癌、病毒性肝炎、肝纤维化、酒精性及非酒精性脂肪肝等疾病的发生发展，是肝脏疾病诊断的潜在生物标志物，也是肝脏疾病治疗的新靶点。本文主要就外泌体在肝脏疾病中的研究进展作一总结。

1 外泌体简介

外泌体是直径为30～100 nm的双层膜结构的囊泡，由细胞内多囊泡体形成。首先，细胞膜内陷形成內吞小体，內吞小体相互融合后形成早期内体；早期内体的微粒膜内陷，包裹细胞内液或生物分子，形成含有多个腔内小囊泡的晚期内体即多囊泡体；之后，多囊泡体与细胞膜融合，将内含的多个腔内小囊泡释放至细胞外，形成外泌体[3]。Caby等[4]首次在正常人的血浆中检测到外泌体，随后研究[5]发现外泌体广泛分布于血清(或血浆)、尿液、胆汁、唾液、精液、脑脊液及乳汁中。

外泌体的外层是脂质双分子层结构，表面有供体细胞来源的膜性分子，如蛋白、酶等[5]。外泌体含有丰富的内容物，Exocarta数据库最新数据显示，已经确定有9769种蛋白质、3408种mRNA和2838种microRNA(miRNA)存在于不同细胞来源的外泌体中(http://www.exocarta.org/)。

外泌体作为细胞间信号转导和物质传递的载体，可以和靶细胞特异性结合，将其内容物传递给靶细胞，并且可以调节靶细胞的多种生理功能，如蛋白表达、细胞增殖分化及免疫反应等[6]。其作用于靶细胞主要有3种方式：一是外泌体表面的蛋白直接与靶细胞受体结合；二是外泌体膜上蛋白被水解后，可溶性成分与靶细胞受体结合；三是外泌体被靶细胞內吞后，将内含物转运到靶细胞内发挥生物学作用[3]。

2 外泌体与肝脏生理

肝脏中多种细胞均可以分泌外泌体，或做为外泌体的靶细胞，如肝细胞、胆管上皮细胞、肝星状细胞(HSC)、单核巨噬细胞、自然杀伤T淋巴细胞及淋巴细胞等。不同细胞分泌的外泌体有着不同的功能，如来自肝细胞的外泌体能调节肝细胞的增殖[7]，来自HSC的外泌体参与肝纤维化的形成[8]，单核细胞分泌的外泌体可调节肝脏的炎症反应[9]。

生理情况下，肝细胞来源的外泌体能向肝外细胞传递药物代谢相关的酶，如细胞色素P450酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶及谷胱甘肽S-转移酶等，参与药物代谢及靶细胞内源性毒物的解毒，维持机体内环境的稳定[10]。此外，Nojima等[7]研究发现，肝细胞能分泌含有鞘氨醇激酶2的外泌体，增加靶肝细胞中鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)的表达，加强肝细胞的增殖能力。因此，外泌体能调节肝脏的解毒和肝细胞的增殖，对肝脏生理有重要的作用。

3 外泌体与肝脏疾病的关系

外泌体与多种肝脏疾病的发生发展密切相关，如肝癌、病毒性肝炎、肝纤维化、酒精性和非酒精性脂肪肝等。外泌体在这些疾病的病理生理、诊断、预后判断及治疗方面日益显现出重要作用。

3.1 外泌体与肝脏疾病的发生发展

3.1.1 原发性肝癌 外泌体是肝癌细胞与靶细胞交流的重要方式，其不仅能够调节肿瘤的微环境，增加肿瘤细胞的增殖、转移和浸润能力，还能调节肿瘤细胞对缺氧和化疗的抗性。

外泌体含有丰富的RNA和蛋白，可通过外泌体的传递作用，影响周边细胞和组织的生理功能，改变肿瘤的微环境，影响癌细胞增殖、转移和浸润能力。Conigliaro等[11]研究发现，CD90+肿瘤干细胞样肝细胞(CD90+Huh7)分泌的外泌体含有lncRNA-H19，这种外泌体被转运到人脐静脉内皮细胞，上调血管内皮生长因子和内皮生长因子受体1的表达，促进血管生成，增加CD90+Huh7和内皮细胞的黏附，促进肿瘤的转移。Huang等[12]发现，人肝癌细胞株Hep G2分泌的含有VASN蛋白的外泌体，能将VASN转运到人脐静脉内皮细胞，促进内皮细胞的迁移，从而加快肿瘤的进展。He等[13]研究发现，有转移潜能的肝癌细胞来源的外泌体中含有致癌基因的mRNA和蛋白质，如原癌基因Met、S-100蛋白家族和小窝蛋白等，这些成分可被转运到正常肝细胞中，作用于磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和MAPK通路，促进肝细胞分泌基质金属蛋白酶(MMP)2和MMP-9，提高肝癌细胞的转移和侵袭能力。Qu等[14]研究发现肝癌细胞来源的外泌体，能通过激活肝细胞生长因子/肝细胞生长因子受体(c-Met)/Akt信号通路，加强肝癌细胞对索拉非尼的抗性。此外，有研究[15-16]表明外泌体能在肿瘤细胞间传递lincRNA-ROR和lincRNA-VLDLR，参与调节肝癌细胞对缺氧损伤和化疗药物的抵抗。

3.1.2 病毒性肝炎 外泌体在病毒性肝炎的病程中起到了双刃剑的作用，一方面，外泌体能影响机体的免疫反应；另一方面，其可成为病毒传播的有效途径。

Kouwaki等[17]在树鼩HBV感染的研究中发现，感染HBV的肝细胞能释放含有病毒核酸的外泌体，通过骨髓细胞分化基因88、TICAM-1和线粒体抗病毒信号蛋白依赖的通路，刺激巨噬细胞表达自然杀伤细胞(NK细胞)活化性受体的配体，使NK细胞活化，进而在病毒感染早期产生IFNγ，促进胞质中HBV核酸的降解，起到抗病毒作用。然而另一项研究[18]表明，慢性乙型肝炎患者的血清中内含HBV组分的外泌体则起到了相反的作用。这种外泌体能损伤NK细胞的功能，减少IFNγ的生成，抑制NK细胞的增殖和存活，是病毒逃逸宿主固有免疫的机制。

HCV感染的肝细胞能分泌携带HCV的RNA和蛋白的外泌体，并且能将内容物传递给其他肝细胞。由于外泌体的保护作用，这种传播途径能在一定程度上减弱抗病毒抗体的作用，是病毒传播的有效途径[19]。Bukong等[20]发现HCV感染肝细胞的外泌体中含有Ago2蛋白、热休克蛋白90和miRNA-122，这些物质能稳定外泌体中的HCV RNA，促进HCV传播。Harwood等[21]发现，HCV感染的肝细胞来源的外泌体，能增加单核细胞中半乳凝素9的表达，影响单核细胞的分化，从而抑制机体的免疫反应。此外，肝窦内皮细胞也能识别HCV，增加细胞内Ⅰ型和Ⅲ型IFN的表达，并分泌含有抗病毒分子的外泌体，发挥抑制HCV复制的作用[22]。

3.1.3 酒精性和非酒精性脂肪肝 在酒精性和非酒精性肝病的发病过程中，外泌体调节肝细胞与炎症细胞间的信号交流及物质传递，影响肝脏中单核巨噬系统的活性，调节肝脏的炎症反应。

Saha等[9]研究发现，乙醇能刺激人单核细胞释放富含miRNA-27a的外泌体，使原始单核细胞分化为M2巨噬细胞，促进炎症因子的分泌，增加巨噬细胞的吞噬性。另一项研究[23]表明，乙醇通过激活半胱天冬酶3依赖的通路，刺激肝细胞分泌含有CD40配体的外泌体，促进巨噬细胞的活化，加重肝脏的炎症。

Ibrahim等[24]发现，棕榈酸或溶血软磷脂能通过激活肝细胞的混合谱系激酶3，使肝细胞释放含有趋化因子CXCL10的外泌体，调节巨噬细胞的活化，加速肝脏的损伤。另一项研究[25]表明，脂质能激活肝细胞的死亡受体5，促使肝细胞释放外泌体，进而激活巨噬细胞的炎症表型。此外，脂质还能通过内质网跨膜激酶1α途径，刺激肝细胞释放含有神经酰胺的外泌体，进而通过S1P依赖的途径调节巨噬细胞的趋化性，招募大量巨噬细胞，加重肝脏的炎症[26]。

3.1.4 肝纤维化 肝纤维化是肝损伤后修复的一种病理状态，涉及HSC、肝细胞、内皮细胞及炎症细胞的相互作用。其中外泌体是这些细胞间交流的载体，能调节HSC的激活和迁移性，在肝纤维化过程中发挥着重要的作用。

Seo等[27]研究发现，肝细胞损伤后可以分泌含有Toll样受体3配体的外泌体，激活HSC的Toll样受体3，进而刺激γδT淋巴细胞分泌大量的IL-17A，促进肝纤维化的形成。Charrier等[28]发现，活化的HSC能分泌含有结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)2的外泌体，并在HSC之间传递，增加α-平滑肌肌动蛋白和胶原的表达，促进肝纤维化的形成。Chen等[29]研究表明，HSC能分泌含有miRNA-214的外泌体，并传递给其邻近的肝细胞或HSC，抑制CTGF2及其下游靶分子的表达。该研究者还发现，活化的HSC来源的外泌体中转录调控因子Twist1和miRNA-214的表达下调，减弱了miRNA-214对CTGF2表达的抑制作用[8]。这种HSC之间外泌体的相互传递过程，可能受整合素αγβ3、整合素α5β1及硫酸乙酰肝素蛋白聚糖调节[30]。此外，外泌体还能调节HSC的迁移性。内皮细胞来源的外泌体含有鞘氨醇激酶1，通过纤连蛋白和整合素依赖的外泌体黏附以及动力蛋白2依赖的外泌体內吞，激活靶HSC的Atk信号通路，增加HSC的迁移性[31]。

3.1.5 继发性肝癌 肝脏是胃肠道瘤和胰腺癌等肿瘤转移的重要靶器官，这些癌细胞分泌的外泌体能改变靶器官转移前的微环境，参与调节肿瘤的肝转移。

Wang等[32]研究发现，高转移性大肠癌细胞系(HT-29)分泌的外泌体，能在肝脏中招募趋化因子受体CXCR4高表达的间质细胞，形成有利于肿瘤转移的微环境，增加低转移性的Caco-2结肠癌细胞在小鼠肝脏中的分布。Costa-Silva等[33]发现，胰导管腺癌来源的外泌体中含有大量的迁移抑制因子，其能被肝Kupffer细胞摄取，刺激TGFβ的产生，活化HSC，促进肝脏中纤维连接蛋白的表达，招募大量骨髓源性巨噬细胞进入肝脏，为胰导管腺癌的肝转移创造一个适宜的微环境。此外，外泌体包含内容物的不同能够影响肿瘤转移的亲器官性，研究[34]表明外泌体中含有的整合素αVβ5与肿瘤的肝脏转移有关。

3.2 外泌体在肝脏疾病诊断中的作用 外泌体广泛存在于机体的体液中，其内容物与机体疾病相关，并且可无创获得，是疾病潜在的生物标记。大量研究表明，外泌体中的蛋白和miRNA可以作为肝脏疾病诊断的标志物。血清外泌体中miRNA-18a、miRNA-221、miRNA-222、miRNA-224可将肝癌患者和慢性乙型肝炎患者及慢性乙型肝炎肝硬化患者区分开[35]；血清外泌体中miRNA-494、miRNA-519d、miRNA-595和miRNA-939可将肝癌患者和肝硬化患者区分开[36]；血清外泌体中miRNA-718可作为肝癌移植后复发预测的指标[37]；血浆外泌体中miRNA-30a、miRNA-192和CD40配体有助于诊断酒精性肝炎[23，38]；血浆外泌体中miRNA-122、miRNA-192、CXCL10、神经酰胺和S1P有助于诊断非酒精性脂肪性肝炎[24,26,39]；血清外泌体中CTGF有助于诊断肝纤维化[29]。以上结果表明，外泌体有望成为肝病诊断和预后判断的重要生物标志物。

3.3 外泌体在肝脏疾病中的治疗作用 外泌体参与多种肝脏疾病的发生发展，越来越多的实验表明外泌体可作为肝脏疾病治疗的潜在靶点，特别是间质干细胞来源的外泌体为肝脏疾病的治疗提供了新方向。

在肝癌的治疗中，Rao等[40]发现肝细胞癌来源的外泌体能携带肿瘤抗原，引起强烈的树突状细胞介导的免疫反应，使肿瘤部位T淋巴细胞和IFNγ增加，IL-10和TGFβ降低，从而加强肿瘤免疫，改善肿瘤的微环境。另一项研究[41]表明，脂肪源性间充质干细胞分泌的外泌体能增强自然杀伤T淋巴细胞的抑癌作用。此外，Wei等[42]发现液泡蛋白分选蛋白4A能调节外泌体中miRNA的种类，使肝癌细胞中PI3K/AKT信号通路失活，抑制肿瘤的生长和侵袭。

在肝纤维化的治疗中，Li等[43]在研究CCl4致小鼠肝纤维化的实验中发现，人脐带间充质干细胞来源的外泌体能通过抑制TGFβ/Smad信号通路，抑制肝细胞的上皮-间充质转化，最终减轻CCl4导致的肝损伤。此外，Hyun等[44]发现，绒毛膜板源性的间质干细胞分泌的外泌体中含有miRNA-125b，能抑制肝脏中Hedghog信号通路，促进肝纤维化的逆转。

在肝脏再生和肝损伤的治疗中，Nong等[45]发现，人诱导多能干细胞源性间充质干细胞分泌的外泌体能抑制大鼠肝脏缺血再灌注后的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡，进而减轻肝脏的缺血再灌注损伤。此外，在肝脏缺血再灌注损伤后，外泌体能在肝细胞之间传递神经酰胺和鞘氨醇激酶2，促进肝细胞的再生和修复，减轻肝脏的损伤[7]。Tan等[46]在研究CCl4致小鼠肝损伤的实验中发现，间质干细胞来源的外泌体能增加肝细胞中增殖细胞核抗原、细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E的表达，加强肝细胞的增殖能力，减轻肝脏的损伤。

4 总结和展望

综上所述，外泌体是细胞间信号交流及物质传递的重要载体。诊断方面，外泌体中特异miRNA或蛋白质的诊断效能需要通过大样本临床研究进行验证。治疗方面还存在以下问题：外泌体中生物分子的作用机制；大量制备、分离、纯化及保存外泌体的方法等。总之，外泌体在肝脏疾病诊断、治疗和预后判断方面有着巨大的潜力，为肝脏疾病的诊断、治疗提供了新思路。

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引证本文：WU JC, XU MY. Research advances in the association between exosomes and liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1815-1819. (in Chinese) 吴俊成， 徐铭益. 外泌体与肝脏疾病的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1815-1819.

(本文编辑：葛 俊)

Researchadvancesintheassociationbetweenexosomesandliverdiseases

WUJuncheng,XUMingyi.

(DepartmentofGastroenterology,ShanghaiFirstPeople′sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China)

Exosomes are extracellular vesicles with a diameter of 30-100 nm formed during the processes of “endocytosis-fusion-exocytosis”. Exosomes can be released by various types of cells and may carry important biological molecules, such as lipids, proteins, and nucleic acids. They are also involved in signal transduction and exchange of substances between cells and can regulate the physiological and pathological processes in various systems. They also play an important role in liver diseases, including liver cancer, viral hepatitis, liver fibrosis, and alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease. This article reviews the research advances in exosomes in liver diseases.

exosomes; liver diseases; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.042

2017-02-04；

：2017-02-20。

国家自然科学基金(81570547)；国家科技部“十二五”重大专项(2012ZX10002007-001-040，2013ZX10002004-002-003)；院优秀青年人才计划(061405)

吴俊成(1992-)，男，主要从事肝纤维化方面的研究。

徐铭益，电子信箱:xumingyi2014@163.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1815-05