神经肽类物质与哮喘、慢性阻塞性肺疾病气道炎症的研究进展

黄洁 冯恩志 杨生岳



神经肽类物质与哮喘、慢性阻塞性肺疾病气道炎症的研究进展

黄洁 冯恩志 杨生岳

气道非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergic non-cholinergic，NANC)感觉神经可分泌释放重要的神经递质-神经肽，也有部分神经肽由肺神经内分泌细胞(pulmonary neuroendocrine cells，PNECs)所分泌。NANC神经的兴奋性神经(e-NANC)受到各种因素刺激后可释放P物质(substance P，SP)、神经激肽(neurokinin，NK)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)等具有收缩气道平滑肌作用的神经递质，而NANC神经的抑制性神经(i-NANC)受到刺激时可释放血管活性肠肽(asoactive intestinal peptide，VIP)、一氧化氮(nitrogen monoxidum，NO)等具有舒张气道平滑肌作用的神经递质。目前认为，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)和支气管哮喘(哮喘)同属多种因素共同参与而导致的慢性气道炎症性疾病，其发生机制极为复杂。目前对神经肽与慢阻肺和哮喘气道炎症关系的研究报道越来越多。本文对其研究进展作一综述。

一、 i-NANC神经递质与气道炎症

VIP是由肺内i-NANC神经释放的主要神经递质。VIP与其特异性VIP受体结合后激活靶细胞的第二信使，从而介导产生舒张平滑肌等生物学效应。VIP具有强大的舒张气道平滑肌功效和对抗能引起气道平滑肌收缩作用的组织胺、前列腺素F2α、白三烯D4和内皮素等。此外，它还具有抗炎、舒血管和调节黏液分泌作用，同时能抑制T淋巴细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和血小板释放细胞因子[1-3]。VIP能有效地抑制慢阻肺患者单个核细胞肿瘤坏死因子-α和白介素-8的分泌，并存在一定的量效关系[3]。目前已有研究证实，哮喘发作期患者和慢阻肺急性加重期患者血液中VIP均明显降低，慢阻肺急性加重期明显低于稳定期，稳定期又明显低于健康人[4-5]。慢阻肺和哮喘患者血液中VIP明显降低的机制可能是由于其气道的炎症而破坏了NANC神经，使VIP的合成、分泌与释放减少，同时也可能因激活了肥大细胞，促使类胰蛋白酶和糜蛋白酶释放增加，从而加速VIP的酵解[5]。研究证实，VIP治疗哮喘和慢阻肺气道炎症有明显效果，但外源性VIP进入机体后的半衰期极短，仅为数分钟，使临床应用受到了极大限制。因此，探讨寻找长效VIP类似物或有效的给药途径、方式可能是治疗哮喘和慢阻肺慢性气道炎症的新型而有效的方法。

二、e-NANC神经递质与气道炎症

1. SP神经递质

该神经递质是e-NANC神经释放的一种重要的神经介质，属于速激肽类。SP不仅可强烈收缩气道平滑肌，促进血浆渗漏和黏液分泌，趋化单核细胞、嗜酸性粒细胞，促使肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒等作用，而且还有增强白三烯的作用。哮喘发作期患者诱导痰中SP水平明显升高，且其含量随着病情严重程度的加重而升高。咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)患者诱导痰的SP和嗜酸性粒细胞水平均明显升高，且SP水平与嗜酸性粒细胞百分比正相关，与PD20 FEV1负相关。说明SP可直接反映CVA患 者慢性气道炎症的程度，同时也可间接反映CVA患者的气道高反应性[6]。 慢阻肺患者血浆SP水平明显高于健康人，且急性加重期高于稳定期。其机制可能是，哮喘和慢阻肺患者的气道上皮遭受了气道炎症的破坏而不完整，多种炎症介质作用于裸露的感觉神经末梢，通过轴突反射使SP释放增加，反过来又加重了气道炎症反应，从而参与了气道炎症和气道高反应性的形成[7]。糖皮质激素能明显降低CVA患者诱导痰中的SP水平，提高PD20FEV1，降低气道高反应性。表明，糖皮质激素可抑制气道炎症反应和降低炎症介质的释放，同时通过增加上皮细胞膜中内肽酶的活性，使SP的降解加速而抑制了神经源性气道炎症。

2.CGRP神经递质

CGRP分为α和β两型，两型的生物学效应基本相似。CGRP通过与其特异性受体结合而发挥生物学效应。CGRP具有收缩气道平滑肌、舒张血管和诱导气道上皮分化等作用。有研究证明，由内皮素转换酶-1(endothelin converting enzyme-1,ECE-1)介导产生的CGRP降解能促使气道炎症浸润，导致肺部纤维化的形成[8]。这种降解产物能促进嗜酸性粒细胞浸润，刺激肥大细胞脱颗粒并释放多种血管活性物质，增加血管的通透性和气道炎症。CGRP能促进T细胞与纤维连接蛋白黏附，使其向炎症部位迁移和浸润，加重肺微血管通透性和氧化/抗氧化失衡，导致肺损伤[9]。CGRP还可通过cAMP/PKA信号途径，参与I型超敏反应，引起气道炎症而导致哮喘发病[10]。哮喘发作期血浆CGRP水平较其缓解期和健康人明显升高，且其含量升高程度与哮喘病情严重程度呈正相关[11]。在CGRP基因敲除的哮喘小鼠模型实验中，发现用抗原诱导的气道炎症较CGRP野生型小鼠明显降低。说明CGRP在哮喘发病中起着重要作用，它参与了哮喘气道炎症的形成。CGRP还能影响肺内神经元树突状细胞的信号，使气道免疫调节机制发生改变，导致气道变应性炎症[12]。

目前已有研究证实，CGRP有强烈舒张肺血管，增加肺血容量的作用[8，13]。它是通过增加肺内气道血流量，使神经源性炎症介质如SP等作用放大，促进微静脉血浆的渗出，导致气道炎症和气道高反应性。在CGRP的刺激和诱导下，可使气道分泌细胞尤其是杯状细胞分泌的黏液量随着腺体血流量的增加而增加[14]。CGRP能激活CGRP受体而刺激血管，引发内皮细胞增殖，且细胞增殖随着气道内皮细胞CGRP免疫反应的增强而增加，对气道平滑肌的收缩作用也随之增强。由此可见，哮喘的气道炎症又可增强CGRP对气道的收缩效应，造成气道高反应性[15]。CGRP及其受体的过度表达，可加重气道平滑肌的收缩、增加血管通透性、黏液分泌量及气道周围胶原蛋白沉积而导致气道重塑。

在人类和动物临床试验中，证实CGRP拮抗剂具有抑制气道炎症的效果。CGRP受体拮抗剂CGRP(8-37)能减轻CGRP对气道上皮细胞的刺激作用，减轻变应性气道炎症，降低气道高反应性，改善气道结构的重塑，缓解哮喘症状[16-17]。糖皮质激素可明显降低哮喘大鼠肺组织内CGRP和脑源性神经生长因子的表达，提示其治疗哮喘的机制可能与抑制两者的表达有关[18]。

3.NK神经递质

NK具有快速收缩气道平滑肌的作用，也属速激肽。速激肽具有促使气道平滑肌收缩、微血管渗出、黏液分泌增加和炎症介质释放等作用，从而参与哮喘的病理生理过程[19]。哮喘发作期患者肺泡灌洗液中NK1受体的mPNA表达明显增强[20]。哮喘模型小鼠肺组织内NKA含量也明显升高[21]。说明NK参与了哮喘的气道炎症和病理生理学改变。NK拮抗剂在动物实验性治疗方面初步显示出一定效果。采用NK1受体拮抗剂治疗哮喘模型小鼠后，支气管肺泡灌洗液中炎症细胞明显减少，气道反应性也随之明显降低。我国传统医学中药组方能明显降低咳嗽变异性哮喘患者血中和哮喘模型小鼠肺组织内的NK含量[22]，初步显现出具有一定治疗作用的苗头，但尚需进一步研究挖掘。

三、PNECs与气道炎症

PNECs是人类和动物气道上皮内的一种噬银性细胞，细胞内含有多种活性胺和肽类。PNECs由单个肺神经内分泌细胞(neuroepithelial endocrinecell,NEC)和神经上皮小体(neuroepithelial bodies,NEB)组成。这两种细胞均具有分泌相同的活性胺和神经肽类物质功能。然而PNECs在肺内的真正作用机制尚不完全了解。目前公认其主要的功能有以下几点：①具有呼吸化学感受器样功能，感受低氧的刺激后，经传入神经冲动并与颈动脉体化学感受器的协同作用，从而发挥调节呼吸运动和其它肺功能；②促进肺的发育和气道上皮细胞的分化；③通过神经纤维末梢及分泌的肽类物质调节邻近气道平滑肌的反应[23]。各种肺损伤和慢性气道炎症均伴有PNECs增生甚至肥大[24]。Joad JP等[25]在动物实验中研究发现，致敏的豚鼠气道壁上不仅PNECs的数目明显增多，而且气道周围PNECs的数量多少与气道高反应性密切相关，提示PNECs在气道高反应性的发生发展过程中起着重要作用。哮喘大鼠PNECs分布和密度异常，其异常可能是造成神经肽含量变化的直接原因。由于神经内分泌的调节失去平衡，从而促进了哮喘气道炎症的持续发展。

总结与展望

肺的感觉神经系统和神经内分泌细胞在气道炎症的发病机制中具有很重要的作用，它们可能是通过神经肽及其受体形成互相联系的桥梁及传递通道，进而形成神经-内分泌网络，发挥调节气道炎症和气道高反应性。但它们如何调节呼吸及肺的自身稳定、各种神经肽类物质之间有无相互联系、相互作用及相互影响、神经肽与其受体又如何联系、它们是通过何种机制来共同参与气道炎症和气道高反应性等，这些都不清楚，也是未来研究的方向。近年来，虽然在神经肽受体拮抗剂研究方面取得了一些进展，但其有效性、安全性及其作用的持久性等均存在许多问题。相信随着分子生物学技术的不断发展，神经肽与气道炎症发生机制的研究越来越深入，神经肽受体拮抗剂及其它抗气道炎症的新药也会取得突破性进展。

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2016-04-12]