肺部磨玻璃影的研究新进展

许舜 综述 刘永靖 审校



肺部磨玻璃影的研究新进展

许舜 综述 刘永靖 审校

近年来，随着低剂量螺旋CT的广泛应用以及临床诊疗水平的不断进步，肺部磨玻璃影(ground-glass opacity, GGO)的检出率逐年提高。国内外研究表明GGO的病因复杂，病理类型多样，部分学者认为其与早期肺腺癌关系紧密。因此对GGO的深入认识及合理诊治已成为目前肺部疾病研究领域的热点之一。目前临床对于GGO的诊断主要依靠影像学检查，关于其良恶性的定性诊断及评估仍较为困难。现将今年来与其相关的研究综述如下。

一、GGO的定义及病因

肺部磨玻璃影(ground-glass opacity, GGO)是指在高分辨率CT影像上表现为密度增加、呈局灶云雾状密度阴影，阴影内支气管和血管纹理可以显示[1]。GGO常见病因包括肺部炎症、肺内出血、肺内局限性纤维化、细支气管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma, BAC)以及不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)等[2-3]. GGO包括肺实质和肺间质成分的变化[4]。根据高分辨率上肺内磨玻璃影中实性成分的多少分为单纯性磨玻璃影(pure ground-glass opacity, pGGO)和混合性磨玻璃影(mixed ground-glass opacity, mGGO)2类。

二、GGO的分子生物学标记物

GGO的发生及疾病进展过程中存在多种分子生物学指标的变化，并且部分指标对于不同病理类型的GGO有着一定的特异性及敏感性。故GGO的分子生物学研究对于其定性诊断及预后评估有着重要意义，近些年该领域的部分研究热点如下。

1.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因

EGFR基因是位于7号染色体上的EGF基因编码的相对分子质量为170×103的一种跨膜蛋白受体。EGFR基因突变被认为是肺腺癌的早期事件。临床常见的突变位点包括19、21外显子位点。GGO患者外显子21中L858R发生点突变被认为与肺腺癌密切相关[5]。Hsu等[6]研究表明EGFR基因的突变率随着GGO实性成分的增加而逐渐升高。目前临床上对于晚期非小细胞肺癌患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosinekinase inhibitors, EGFR-TKIs)的靶向治疗已成为重要的治疗方法。在GGO患者中检测EGFR基因突变率对于评价其预后及疾病进展有作用意义。

2. ki67蛋白

ki67蛋白是一种与细胞周期相关的增殖细胞核抗原，其表达范围覆盖除G0期以外的各增殖周期细胞。ki67蛋白是目前多种肿瘤研究领域的热门指标，其在肺癌、乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤中的表达对于疾病的诊治及预后评估有着重要意义。有研究表明， ki67在不同病理类型的GGO患者中表达量有着显著差异，并且在肺癌的演进过程中逐渐增高[7]。Chen C等[8]发现ki67表达检测联合影像CT值对于肺腺癌的分类有着很大帮助。因此对GGO患者ki67蛋白的检测对于判断其良恶性及病程进展有一定意义。

3. CYFRA21-1蛋白

CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，目前广泛用作肿瘤标志物测定，对肺癌的诊断有较大意义。根据其分子质量和双向电泳等电点的不同 , 可以分为两个亚群 : Ⅰ 类( 酸性蛋白)、 Ⅱ类( 碱性蛋白)[9]。 细胞角蛋白 19 是一相对分子 质量约40 000的 Ⅰ类角蛋白 。在正常状态下它以寡聚物形式存在、并且含量低，当上皮细胞恶变时，蛋白酶被激活，细胞角质蛋白19降解加速，大量CYFRA21-1释放入组织或血液循环。Kim等[10]通过对42例行CT引导下肺穿刺活检(NAB)的GGO患者的研究表明，检测CYFRA21-1浓度的变化能够提高对于良、恶性GGO的诊断准确率。

三、GGO的病理学基础

由于肺部磨玻璃影是一种特征性但非特异性的征象，因此它可以表现为多种病理类型。病理学研究表明，肺部磨玻璃影样变的肺泡腔内可见渗出液的聚集，并有少量淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及不定形物质等，并伴有肺泡壁不同程度的增厚或纤维化改变。当病理组织沿肺泡壁生长，而无肺泡塌陷时，在CT上表现为pGGO；当病理组织增多并呈伏壁生长、肺泡壁塌陷，成纤维细胞增生并呈网状结构断裂时，则表现为mGGO。

四、GGO的鉴别诊断

如前所述，GGO是一种非特异性的影像学表现，鉴别诊断主要是区分病灶的良恶性。结合目前研究进展，主要从以下几个方面进行鉴别诊断： ①病灶内实性成分的比例：恶性GGO病灶内部不均质实性成分的比例大于良性病灶。Heo等[11]的研究表明病理提示为恶性GGO的病例中pGGO恶性疾病的构成比(74%)明显低于mGGO(97%)。GGO病灶内实性成分的增加或者由pGGO进展为mGGO多提示恶性病变。② 病灶的大小：根据2014年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)发布的肺癌筛查指南，大于5 mm的mGGO及大于10 mm的pGGO提示为恶性。Nakata等[12]的研究表明肺癌的平均直径大部分大于良性病变。③ 吸烟史：吸烟病史时间越长，吸烟量越大其恶性可能性越大。Kobayashi[13]等研究表明吸烟史是GGO进展的独立危险因素。④ 体积倍增时间(volume-doubling time, VDT):有助于客观评价GGO病灶的增长趋势，恶性GGO的体积倍增时间明显短于良性GGO。Hasegawa等[14]基于二维计算方法分析19例pGGO和19例mGGO的DT，结果分别为(813±375)d和(457±260)d。⑤ 分叶征和毛刺征：分叶征及毛刺征是指病灶在胸部CT上边缘不规整，呈分叶状或毛刺状，多见于恶性肿瘤。毛刺多见于细支气管肺泡癌和腺癌，Fan[15]等分析82例fGGO影像学特点发现，分叶征及毛刺征在恶性病灶中所占的比例为83.6%和34.4%，显著高于类型病变。⑥支气管充气征和胸膜凹陷征：是指胸部CT上的表现，大量临床实践表明，肿瘤性的病灶中支气管充气征、胸膜凹陷征出现率明显高于良性病灶。近年来，随着正电子发射断层扫描(PET/CT)技术的快速发展，对于GGO的良恶性鉴别诊断有着很大帮助，PET/CT不但可以利用高分辨率CT，精确显示病变的形态学以及解剖学改变，而且可以显示出肿瘤的代谢特征，有助于提高GGO的良恶性诊断率[16]。

五、GGO的明确诊断

获取GGO病变处肺组织进行病理学检查是确诊GGO性质的金标准[17]。获取病灶组织的主要方法包括开胸手术、胸腔镜手术、纤维支气管镜检活检、经气道超声引导下(EBUS)穿刺活检和CT引导下经皮细针穿刺活检术(NAB)。由于GGO病灶大小及深度不一，据Hur等[18]的研究表明随着病灶直径的增大，经皮细针穿刺活检术诊断的敏感性随之增加。NAB术也是目前明确诊断GGO的有效方法。胸腔镜手术可确诊并治疗GGO，目前可疑为恶性病灶的GGO病例在随访4个月后行胸腔镜下肺楔形或肺段切除术，术中诊断率达98%[19]，并且相对于传统开胸手术，胸腔镜手术具有微创、易愈合的优越性。受病灶位置的影响，目前纤维支气管镜活检确诊GGO性质的相关报道较少，无法明确其实际临床意义，Kunimasa 等[20]的研究表明通过EBUS联合纤维支气管镜检活检能有效提高对于直径小于2.55 mm的GGO病灶的诊断率。

六、GGO的处理原则

对于单纯型GGO(pGGO)的处理比较复杂，目前普遍认为应给予正规抗炎治疗，并观察随访3-6个月。Masafumi 等[21]通过对89例pGGO病例的回顾性研究研究显示，对于随访出现病灶体积明显增大、密度增高的病例是需进行干预治疗的重要指针。对于混合性GGO(mGGO)，出现支气管充气征、胸膜凹陷征或分叶征等典型恶性征象时，应及时手术治疗。对于随访6个月以上，不能除外AAH或肺恶性肿瘤的病例应及时明确病理诊断。

七、GGO的外科治疗

1. GGO的定位

GGO的病灶准确定位较困难，目前定位方法包括有创和无创两类。有创定位主要包括：①经皮肺穿刺Hook-wire定位， 这种方法是目前应用最为普及的定位方法,通过经皮肺穿刺置入带勾金属丝实现术前定位。定位失败的主要原因是金属丝的脱落或者移位，并且存在血胸、气胸甚至气体栓塞的并发症风险[22]。②微弹簧圈定位，微弹簧圈是血管介入外科常规用于血管栓塞的铂金属丝，能够直接置于病灶内，目前应用较多的是将微弹簧圈留置于肺内而尾端则留置于脏层胸膜外，从而可以在术中直接看到定位位置，而且由于针道的堵塞可以降低出血和气胸发生率[23]。定位失败的原因主要是因为微弹簧圈移位或脱落。③经皮肺穿刺注射造影剂，此类方法主要是通过影像学辅助下将造影剂直接注射入病灶，术中通过透视确定病灶位置，缺点是术中需要在透视下完成，增加了手术时间和患者接受的辐射量。④经皮肺穿刺注射医用生物胶定位，目前研究表明生物胶较为安全有效，且不易随时间弥散，定位较为准确。患者行穿刺定位后最主要的不适是出现刺激性咳嗽，何锋等[24]研究表明在行穿刺前给予2%利多卡因溶液雾化吸入可以明显减少穿刺后的刺激性咳嗽。目前无创的GGO病灶定位主要包括：①术中直接用手触摸，但应用有限，若病灶实性成分较少且位置较深常难以触及。②术中超声应用，是指患者全身麻醉后实行单肺通气，当肺完全塌陷后首先根据术前的CT影像将超声探针置于结节可能的位置，利用超声图像识别结节的位置、大小、回声水平最后指导手术，由于部分病人难以耐受单肺通气，且此项操作需要麻醉医师及超声医师的默契配合，目前临床应用较少。

2. 手术方式的选择

对于GGO的外科手术方式的选择目前尚无定论，临床实践中通常首选微创手术，术前先进行病灶定位，再行胸腔镜探查。对于术前已经明确病理类型的，若为良性病变，则行病灶局部切除或楔形切除即可，若病理提示为恶性病变则多行肺叶切除加根治性淋巴结清扫[25]；对于术前无法明确病理类型的，术中通过切除已经定位的病灶行术中快速病理明确诊断，若为良性病变，完整切除病灶即可，若病理提示为恶性病变则行肺叶切除合并淋巴结清扫。具体的患者需要根据其一般情况等综合考虑其手术方式的选择及病灶切除范围。

八、GGO的预后

影响GGO的主要预后因素包括：①患者的性别，通常女性是GGO的不良预后因素，原因可能与恶性GGO通常进展为细支气管肺泡癌或者腺癌，而此两种病变均高发于女性[26-27]。②肺癌相关的家族史，此类患者具有一定的肺癌易感性，包括遗传易感性、肺癌相关基因易感性，此类病人GGO恶性率更高，预后不良的可能性大。③组织学类型，GGO表面有粘蛋白样分子表达的分型预后比无粘蛋白分型差，黏液样细支气管肺泡癌在CT上趋向于实性结节或半实性结节影，而无黏液样细支气管肺泡癌通常表现为单纯型GGO[1]。④分子生物学特性，如前所述，与GGO相关的特定分子标志物变化对于其预后评估有着重要意义，研究表明包括P53基因的突变、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变以及CYFRA21-1蛋白浓度的变化都可能是GGO预后不良的重要指标，目前此类研究尚缺少多中心的大样本前瞻性研究。

综上所述，GGO的早期诊断及治疗尤为重要。目前关于GGO的诊断已经有了很大的进步，包括较为前沿的GGO的分子生物学研究，以及临床上积极开展的各类有创及无创的诊断方法；在GGO的治疗上，也更加的趋向于精准化、个体化治疗。未来随着多学科联合诊疗模式的开展以及对于疾病更深入的研究，关于GGO的认识以及诊疗水平也将进一步提高。

[1] Lee HY,Lee KS.Ground-glass opacity nodules: histopathology, imaging evaluation,and clinical implications [J].J Thorac Imaging,2011,26(2):106-118.

[2] Nakajima R,Yokose T,Kakinuma R,et al.Localized pure ground-glass opacity on high-resolution CT: histologic characteristics[J].J Comput Assist Tomogr,2002,26(3):323-329.

[3] Park CM,Coo JM,Lee HJ,et al.Nodular ground-glass opacity at thin-section CT: histologic correlation and evaluation of change at follow-up[J].Radiographics,2007,27(2):391-408.

[4] Pedersen JH,Saghir Z,Wille MM,et al.Ground-glass opacity lung nodules in the Era of lung cancer CT screening: Radiology, Pathology and clinical management[J].Oncology(Williston Park),2016,30(3):266-274.

[5] Yang Y,Yang Y，Zhou X,et al.EGFR L858R mutation is associated with lung adenocarcinoma patients with dominant ground-glass opacity[J].Lung Cancer,2015,87(3):272-277.

[6] Hsu KH,Chen KC,Yang TY,et al.Epidermal growth factor receptor mutation status in stage Ⅰ lung adenocarcinoma with different image patterns[J].J Thorac Oncol，2011,6(6):1066-1072.

[7] 彭明政,彭菲,李钊,等.肺磨玻璃结节中ki-67的表达及P53，EGFR，CEA相关性研究[J].现代生物医学进展，2015, 32:6206-6213.

[8] Chen C,Zhu WD,Zhang XH,et al.Value of Ki-67 and computed tomography in the assessment of peripheral lung adenocarcinoma[J].Br J Biomed Sci,2016,73(1):32-37.

[9] 刘延峰,杨拴盈,尚文丽,等.CYFRA21-1 对早期非小细胞肺癌诊断价值的Meta分析[J].西安交通大学学报(医学版),2011,32(1):34-37.

[10]Kim GR,Hur J,Lee HJ,et al.Analysis of tumor markers in cytological fluid obtained from computed tomography-guided needle aspiration biopsies for the diagnosis of ground-glass opacity pulmonary lesions [J]Cancer Cytopathol,2013，121(4):214-222.

[11]Heo EY,Lee KW,Jheon S,et al.Surgical resection of highly suspicious pulmonary nodules without a tissue diagnosis[J].Jpn J Clin Oncol,2011,41(8):1017-1022.

[12]Nakata M,Saeki H,Takata I,et al.Focal ground-glass opacity detected by low-dose helical CT[J].Chest, 2002,121(5):1464-1467.

[13]Kobayashi Y,Sakao Y,Deshpande GA,et al.The association between baseline clinical-radiological characteristics and growth of pulmonary nodules with ground-glass opacity[J].Lung Cancer,2014,83(1):61-66.

[14]Hasegawa M,Song S,Takashima S,et al.Growth rate of small lung cancers detected on mass CT screening [J]Br J Radiol,2000,73(876):1252-1259.

[15]Fan L,Liu SY,Li QC,et al.Multidetector CT features of pulmonary focal ground-glass opacity: differences between benign and malignant[J].Br J radiol,2012,85(1015):897-904.

[16]董春艳,于丽娟,李迎辞,等. PET/CT结合多层螺旋CT对肺部磨玻璃影诊断的临床价值分析[J].医学影像学杂志,2013, 23(11):1802-1805.

[17]蒋玲玉，秦志强.肺部局灶性磨玻璃影的研究进展[J].重庆医学,2014,43(36):4965-4968.

[18]Hur J,Lee HJ,Nam JE,et al.Diagnostic accuracy of CT fluoroscopy-guided needle aspiration biopsy of ground-glass opacity pulmonary lesions[J].AJR Am J Roentgenol,2009,192(3):629-634.

[19]Yoshida J,Nagai K,Yokose T,et al.Limited resection trial for pulmonary ground-glass opacity nodules: fifty-case experience[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2005,129(5):991-996.

[20]Kunimasa K,Tachihara M,Tamura D,et al.Diagnostic utility of additional conventional techniques after endobronchial ultrasonography guidance during transbronchial biopsy[J].Respirology,2016,21(6):1100-1105.

[21]Masafumi Y,Akio F,Makoto E,et al.How should we manage small focal pure ground-glass opacity nodules on high-resolution computed tomography? A single institute experience[J].Surg Oncol,2015,24(3):258-263.

[22]Seo JM,Lee HY,Kim HK,et al.Factors determining successful computed tomography-guided localization of lung nodules[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2012,143(4):809-814.

[23]Su TH,Fan YF,Jin L,et al.CT-guided localization of small pulmonary nodules using adjacent microcoil implantation prior to video-assisted thoracoscopic surgical resection[J].Eur Radiol,2015,25(9):2627-2633.

[24]何峰,林铿强,许德新.医用ZT胶在肺部结节病灶胸腔镜术前定位的应用[J].临床肺科杂志, 2014,19(10):1880-1882.

[25]郭峰,张志庸,崔玉尚,等.肺局限性磨玻璃样病灶的外科处理[J].中国肺癌杂志.2008,11(5):739-741.

[26]Haro A,Yano T,Kohno M,et al.Ground-glass opacity lesions on computed tomography during postoperative surveillance for primary non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2012,76(1):56-60.

[27]Minami H,Yoshimura M,Miyamoto Y,et al.Lung cancer in women: sex-associated differences in survival of patients undergoing resection for lung cancer[J].Chest,2000,118(6):1603-1609.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.045

230031 安徽 合肥，蚌埠医学院附属解放军第105医院胸心外科

刘永靖，E-mail：yongjingliu@163.com

2016-07-26]