良性气道瘢痕狭窄治疗现状及研究进展

陈斌 综述 郭述良 审校



良性气道瘢痕狭窄治疗现状及研究进展

陈斌 综述 郭述良 审校

良性气道瘢痕狭窄是临床上常见疾病，主要由气管插管和气管切开所导致，发生率分别是19%和65%。同时气管插管和气管切开是我国导致良性气道狭窄的第二大因素，约占15.03%[1]。此外，气管支气管结核、支气管吻合、胸部创伤、支架置入或吸入性损伤等多种因素均可导致良性瘢痕气道狭窄[2]。不同程度的狭窄临床表现有所差异，最初可无任何不适，狭窄≥70%气道横截面积时可出现较严重的气道症状，起初表现为喘息、气短、呼吸费力，随着狭窄程度的加重，最终任何活动均可致气短[3]。良性气道瘢痕狭窄可分为网状狭窄、肉芽肿性狭窄及复杂性狭窄，其中复杂性狭窄有网状狭窄及肉芽肿性狭窄的特点，还可伴有气道软化及气道塌陷[4]。目前良性气道瘢痕狭窄的治疗手段多样，但均存在一定的弊端，单纯的治疗方式效果有限。

气道瘢痕狭窄的形成机制

气道瘢痕狭窄是创伤过度修复的结果。气道损伤后修复的过度及失控最终导致了气道纤维化和功能障碍，其中胃食管反流性疾病、感染、气道外伤、高压、缺血、外科损伤及气道病变的激光治疗等因素可导致、延长和恶化上述过程。气道瘢痕狭窄的形成是组织损伤修复后畸形及纤维化愈合的一个例子，这种形式在皮肤的损伤修复中也普遍存在，并且两者的形成过程极为相似[5]。当前皮肤瘢痕形成的研究较为广泛，主要观点如下：瘢痕的本质是以细胞外基质过度表达、排列紊乱及成纤维细胞功能活跃为特征的异常愈合形式。其具体形成机制尚不十分清楚，但目前认为与炎症反应及免疫反应极为密切，涉及众多促炎因子、生长因子，并伴有基因表达的紊乱。适度的炎症、免疫反应有利于促进伤口愈合，但严重创伤、反复感染及长期持续炎症反应时，机体内大量炎症细胞、免疫细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、郎格罕细胞、T 淋巴细胞等)将被激活，并产生大量促炎因子(如组胺、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6 等)及一些生长因子(如 TGF-β、PDGF、干扰素、促纤维化因子等)，进而刺激成纤维细胞、肌成纤维细胞增殖分化及大量合成细胞外基质成分(如Ⅰ、Ⅲ胶原蛋白芨蛋白多糖等)，并抑制细胞外基质降解酶的产生，引起细胞外基质大量沉积及组织纤维化，最终导致病理性瘢痕形成[6]。Bcl-2、p53分别是调控细胞抑制死亡与增殖的基因，Sayah等发现瘢痕组织中Bcl-2基因表达过度，而p53 表达显著减少，此外，还发现瘢痕患者中存在多个细胞凋亡相关基因的表达降低[7-9]。

气道瘢痕狭窄的治疗现状

外科手术治疗是良性气道瘢痕狭窄治疗的金标准，气管切除+断段吻合是常用的手术方式[10]，也是青年患者最佳治疗方案[11]。行胸部CT、纤维支气管镜、肺功能等检查排外禁忌症后可择期手术，但严重气道阻塞导致喘鸣时是急诊手术的指针[12]。外科手术禁忌症包括气管树广泛性狭窄、超长气道狭窄(尤其是狭窄≥50%气管长度者)、声门下狭窄、严重感染、心肺功能不全及神经损害等[13-14]。影响手术治疗效果的因素有再手术、糖尿病、长度切除(≥4cm)、喉气管切除、年龄≤17岁及手术前需要切管切开[13]。在503例气道手术的调查中发现取得满意效果者93.7%，失败3.9%，死亡2.4%[3]，手术后并症为39%[12]。而气管插管及气管切开后良性气道瘢痕狭窄的手术并发症为14%，包括再狭窄、缝线处的肉芽肿、感染、出血及气胸[15]。另有文献提到气管插管及气管切开后良性气道瘢痕狭窄手术治疗总体并发症是11.8%，主要是缝线处肉芽组织增生所致，严重程度决定于缝线材料及黏膜损伤程度[10]。少数病例术后可能再发气道症状，其中良性气道瘢痕狭窄者12.4%[16]。此外，虽然外科气道重建是结核性气道狭窄普遍推荐的治疗方式，但存在气道软化时，因软化范围界定困难常不适合手术[17]。关于气管插管后气道瘢痕狭窄的外科治疗效果目前也还尚存在分歧[18]。

内科介入治疗

内科介入治疗相比外科治疗创伤小，对于老年及有严重基础并发症的患者，倾向于内科介入治疗[10]。内科介入治疗一般适用于气道软骨支撑存在，病变局限于气管，不伴有明显软骨环破坏或气管软化，病变的垂直长度小于1cm(需要置入支架时小于3cm)，以肉芽肿增生为主的非环形狭窄，并且不应伴有声门或声门下狭窄[19-20]。当前内科介入治疗包括球囊扩张、氩等离子体凝固(APC)、电凝、激光、冷冻、支架置入等多种手段，但都存在一定的缺陷。研究指出热凝固治疗(如电凝、APC、激光等)会严重损伤气道黏膜和软骨，导致气道损伤扩大及再狭窄，而支架置入治疗常伴有较多并发症，如支架移位、肉芽组织增生、溃疡形成及分泌物潴留等[21-22]。动物研究发现，APC诱导气道损伤明显，导致肉芽组织增生性狭窄发生率高，机械性治疗(如球囊扩张)次之，而冷冻治疗所致损伤最轻[21]。对于网状狭窄、肉芽组织性狭窄及大多数不伴气道软化与气道塌陷的复杂性气道狭窄，我们主张尽量避免使用热凝固治疗及支架置入治疗，而推荐机械扩张联合冷冻治疗，必要时联合热凝固治疗先去除瘢痕组织[23]。研究显示冷冻治疗在84.9%病例中安全而有效，而冷冻治疗的次数与严重程度正相关，大多数需要分多阶段治疗[24]。对于伴有气道软化及气道塌陷的复杂性瘢痕狭窄，但外科治疗有禁忌者，支架置入治疗是最佳选择。但需注意，当存在气道外血管压迫时是支架治疗禁忌症。美国FDA 2005年发出对从业人员的警告称，反对金属支架应用于良性气道狭窄的患者[25]，故对需长期支架治疗的病人首选硅酮支架，且为减少肉芽组织的形成，支架的放置应避免在急性感染期[26]。放置硅酮支架后的肺功能可暂时得到良好改善，然而长期放置后发生肉芽组织增生者可达76%，移位70%，粘液潴留17%，但长期耐受性较好，中位耐受时间是7.9年，且并发症容易处理。虽然有76%支架植入的患者最终不能去除支架，并需再次植入支架，但再植入后患者仍然具有较好的耐受效果[27]。

内科药物治疗

对于复杂性良性气道瘢痕狭窄，治疗后反复再狭窄仍是手术或介入治疗的难题。当前药物治疗主要辅助用于手术或介入治疗后预防气道瘢痕的再次形成。治疗药物有丝裂霉素、5-FU、常山酮、抗返流药、生长因子调节药、抗生素和类固醇激素等，其中丝裂霉素、抗返流药、类固醇激素和抗生素药研究较为广泛[28]。主要结论如下：丝裂霉素有较为明确治疗作用，其主要用于新鲜的、炎症期的、肉芽组织为主的瘢痕；而类固醇激素和抗生素的治疗作用在不同动物及人实验中尚无统一定论；对于抗反流药物尚无证据表明可减少再狭窄的发生率。研究显示将紫杉醇或丝裂霉素应用于复杂性瘢痕狭窄的病人，缓解率达87.8%，能够持续缓解者70.7%，且紫杉醇及丝裂霉素在治疗效果上没有明显的差异性[2]，并且相关不良反应发生率低，一篇关于丝裂霉素C预防上呼吸消化道瘢痕形成的综述阐明，在围绕538例患者的32篇文章显示只有19例(3.53%)发生了副反应，主要的不良反应是纤维蛋白沉积导致的气道阻塞。目前还没有关于丝裂霉素C应用时持续时间及浓度对比的前瞻性研究，文献显示丝裂霉素C应用持续时间为2-5分钟，应用时浓度为0.1 mg/L-10 mg/L，使用频率在4次以上[29]。对于其他的药物尚缺乏广泛研究，这里不做过多赘述。

治疗困境及研究进展

外科治疗超长气道狭窄始终是一道难题，随着三维组织工程的发展，2008年Macchiarini等人成功制造出了一段人工气管，部分专家相信未来有望实现气管组织替代治疗，但目前基本处在设想阶段[30]。普通气道支架均为异物，长期放置将导致较多并发症(如移位、再狭窄、粘液潴留、感染等)，故病情稳定后取出支架是最佳选择，但当前取出困难者仍较为普遍。为此，近年来生物可降解支架为大家所关注。文献报道普通硅酮支架需维持超过18个月才能保证70%病例在支架取出后1年内不再复发[31]，而Lischke R等的临床研究提示生物可降解支架似乎存在不足，在6例肺移植后气道狭窄患者中给予生物可降解支架治疗，其中5例在40个月(中位时间)的随访中气道保持良好通畅，但其间支架反复溶解曾多次置入支架，并有1例死于与支架无关的因素[32]。支架治疗后肉芽组织增生导致再狭窄仍是一道难题，对此许多学者提出了通过药物脱洗支架的设想，动物实验显示放置紫杉醇脱洗支架后气道持续通畅时间延长，第1周通畅率100%、第4周96%、第8周76%、第12周65%，而应用控制支架的对照组分别是10%、0%、0%、0%，紫杉醇和丝裂霉素具有相同的效果，且没有明显不良反应[33]。手术或是介入治疗均会给气道黏膜带来不同程度的损害，最终导致瘢痕的形成，随着近年来瘢痕抑制药物的不断发展，有研究表明重组TGF-β3治疗可使瘢痕面积变小，愈合后组织结构更接近正常组织，但目前正处于实验研究阶段[34]。瘢痕的形成涉及基因表达的紊乱，Mizokami 等人通过抑制动物c-myc基因的表达显示可预防气道黏膜损伤后气道瘢痕狭窄，但仍需更深入的研究[35]。

总结及展望

总之，良性气道瘢痕狭窄应根据不同表现类型选择个体化的治疗方案，但无论最终治疗方式如何，减少气道感染，减轻对气道血液供应的影响，尽量避免扩大气道黏膜损伤是基本原则。目前多种治疗手段的联合将会是一种趋势，在满足适应症的情况下，选择更为微创的治疗方式是良好预后的前提。临床观察显示外科治疗相比内科治疗创伤较大；而内科介入治疗中普通支架治疗对气道损害最大，热凝固治疗其次，然后是机械扩张治疗，冷冻治疗损伤最小，且并发症相对少；对于内科药物治疗常辅助用于预防瘢痕的形成，丝裂霉素C治疗效果较为肯定，不良反应少。当前针对良性气道瘢痕狭窄的研究较多，但从总体趋势看，生物可降解支架、药物支架、冷冻治疗及新兴瘢痕抑制药物可能是未来发展的方向。

[1] 李亚强，李强，白冲，等.良性中央气道狭窄386例病因分析及腔内介入治疗的疗效评价[J].中华结核和呼吸杂志,2008,31(5):364-368.

[2] Qiu XJ,Zhang J,Wang T,et al.Nonstent Combination Interventional Therapy for Treatment of Benign Cicatricial Airway Stenosis[J].Chin Med J(Engl),2015,128(16):2154-2161.

[3] Allen MS.Surgery of the Trachea[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg,2015,48(4):231-237.

[4] Freitag L,Ernst A,Unger M,et al.A proposed classification system of central airway stenosis[J].Eur Respir J,2007,30(1):7-12.

[5] Singh T,Sandulache VC,Otteson TD,et al.Subglottic stenosis examined as a fibrotic response to airway injury characterized by altered mucosal fibroblast activity[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2010,136(2):163-170.

[6] 陈燕，谢利红，章杰，等.炎性反应及免疫反应与病理性瘢痕研究进展[J].中国修复重建外科杂志,2015,29(5):640--644.

[7] Bühling F,Wille A,Röcken C,et al.Altered expression of membrane-bound and soluble CD95/Fas contributes to the resistance of fibrotic lung fibroblasts to FasL induced apoptosis[J].Respir Res,2005,6:37.

[8] Crowston JG, Chang LH, Constable PH,et al.Apoptosis gene expression and death receptor signaling in mitomycin-C-treated human tenon capsule fibroblasts[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2002,43(3):692-699.

[9] Sayah DN,Soo C,Shaw WW,et al.Downregulation of apoptosis-related genes in keloid tissues[J].J Surg Res,1999,87(2):209-216.

[10]Ahn HY,Su Cho J, Kim YD,et al.Surgical outcomes of post intubational or post tracheostomy tracheal stenosis: report of 18 cases in single institution[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2015,21(1):14-17.

[11]Rahman NA,Fruchter O,Shitrit D,et al.Flexible bronchoscopic management of benign tracheal stenosis: long term follow-up of 115 patients[J].J Cardiothorac Surg,2010,5:2.

[12] Donahue DM,Grillo HC,Wain JC,et al.Reoperative tracheal resection and reconstruction for unsuccessful repair of postintubation stenosis[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1997,114(6):934-938, 938-939.

[13]Tsakiridis K,Darwiche K,Visouli AN,et al.Management of complex benign post-tracheostomy tracheal stenosis with bronchoscopic insertion of silicon tracheal stents, in patients with failed or contraindicated surgical reconstruction of trachea[J].J Thorac Dis,2012,4 Suppl 1:32-40.

[14]Puma F,Ragusa M,Avenia N,et al.The role of silicone stents in the treatment of cicatricial tracheal stenoses[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2000,120(6):1064-1069.

[15]Barros Casas D, Fernández-Bussy S, Folch E,?et al.Non-malignant central airway obstruction[J].Arch Bronconeumol,2014,50(8):345-354.

[16]Jeong BH,Um SW,Suh GY,et al.Results of interventional bronchoscopy in the management of postoperative tracheobronchial stenosis[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2012,144(1):217-222.

[17]Tsukioka T,Takahama M,Nakajima R,et al. Surgical reconstruction for tuberculous airway stenosis: management for patients with concomitant tracheal malacia[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg,2015,63(7):379-385.

[18]Tsukioka T,Takahama M,Nakajima R,et al.Efficacy of Surgical Airway Plasty for Benign Airway Stenosis[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2016,22(1):27-31.

[19]Nouraei SA,Ghufoor K,Patel A,et al.Outcome of endoscopic treatment of adult postintubation tracheal stenosis[J]. Laryngoscope,2007,117(6):1073-1079.

[20]Melkane AE,Matar NE,Haddad AC,et al.Management of postintubation tracheal stenosis: appropriate indications make outcome differences[J].Respiration,2010,79(5):395-401.

[21]Al-Ayoubi AM,Bhora FY.Current readings: the role of stentingin tracheobronchial disease[J].Semin Thorac Cardiovasc Surg,2014,26(1):71-75.

[22]Zhang J,Wang T,Wang J,et al.Effect of three interventional bronchoscopic methods on tracheal stenosis and the formation of granulation tissues in dogs[J].Chin Med J (Engl),2010,123(5):621-627.

[23]张杰，王娟，王婷，等.经支气管镜治疗良性瘢痕增生性气道狭窄方法的比较[J].中华结核和呼吸杂志,2011,34(5):334-338.

[24]Fernando HC,Dekeratry D,Downie G,et al.Feasibility of spray cryotherapy and balloon dilation for non-malignant strictures of the airway[J].Eur J Cardiothorac Surg,2011,40(5):1177-1180.

[25]Shin JH.Interventional management of tracheobronchial strictures[J].World J Radiol,2010,2(8):323-328.

[26]Bacon JL,Patterson CM,Madden BP.Indications and interventional options for non-resectable tracheal stenosis[J].J Thorac Dis,2014,6(3):258-270.

[27]Verma A,Um SW,Koh WJ,et al.Long-term tolerance of airway silicone stent in patients with post-tuberculosis tracheobronchial stenosis[J].ASAIO J,2012,58(5):530-534.

[28]Hirshoren N,Eliashar R.Wound-healing modulation in upper airway stenosis-Myths and facts[J].Head Neck,2009,31(1):111-126.

[29]Whited CW,Dailey SH.Is mitomycin C useful as an adjuvant therapy in endoscopic treatment of laryngotracheal stenosis?[J].Laryngoscope,2015,125(10):2243-2244.

[30]Russell AJ.The end of the beginning for tissue engineering[J].Lancet,2014,383(9913):193-195.

[31]Dutau H,Reynaud-Gaubert M,Thomas PA.Endoscopic management of post-lung transplantation anastomotic stenosis: metallic, silicone or biodegradable stents[J].Eur J Cardiothorac Surg,2012,41(5):1216-1217, 1217-1218.

[32]Lischke R,Pozniak J,Vondrys D,et al.Novel biodegradable stents in the treatment of bronchial stenosis after lung transplantation[J].Eur J Cardiothorac Surg,2011,40(3):619-624.

[33]Shlomi D,Peled N,Shitrit D,et al.Protective effect of immunosuppression on granulation tissue formation in metallic airway stents[J].Laryngoscope,2008,118(8):1383-1388.

[34]Kerwin LY,El Tal AK,Stiff MA,et al.Scar prevention and remodeling: a review of the medical, surgical, topical and light treatment approaches[J].Int J Dermatol,2014,53(8):922-936.

[35]Mizokami D,Araki K,Tanaka N,et al.Gene therapy of c-myc suppressor FUSE-binding protein-interacting repressor by Sendai virus delivery prevents tracheal stenosis[J].PLoS One,2015,10(1):e0116279.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.048

400016 重庆,重庆医科大学第一附属医院呼吸科

郭述良， E-mail: GUOSL999@sina.com

2016-04-29]