2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪的合成研究

苏胜男，刘正涛，聂文文，李浩楠，张辉

2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪的合成研究

苏胜男，刘正涛，聂文文，李浩楠，张辉

（沈阳药科大学 基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室， 辽宁 沈阳 110016）

2-1,4-苯并噁嗪衍生物在抗肿瘤、抗菌消炎和调节中枢神经等方面有较强的活性功能，是一类新颖的具有新药研发前景的杂环化合物。笔者合成了2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪，其结构经1H-NMR和MS等方法确认。其生物活性仍在探索中。

2-苯基-2-1,4,-苯并噁嗪； 合成；结构

由于在医药和农药领域表现出较好的活性，以及较低的毒性，苯并噁嗪类衍生物受到医药工作者的广泛关注[1-4]。因此研究苯并噁嗪类化合物的化学合成方法，设计合理的合成路线对于此类化合物有重要的意义[5-6]。

沈阳药科大学天然药物化学赵庆春教授从露蜂房中提取出化合物-[2-(2-苯基-3-氧代-2-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙基]乙酰胺（图1），表现出较强的生物活性，其母体结构是苯并噁嗪骨架，我们尝试合成一系列苯并噁嗪衍生物并研究其生物活性。根据课题组前期工作经验，保留2-1,4-苯并噁嗪母核骨架，设计了目标化合物1。首先，2-苯基-2-溴乙酸通过酯化反应得到化合物3，化合物3与邻硝基苯酚类经过烷基化反应，得到化合物4，化合物4硝基经过铁粉还原，然后再经分子内的酯胺解关环[7]形成化合物5，最后对酰胺进行还原，得到目标分子1（图2）。

图1 天然产物的结构

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

仪器：核磁共振采用Bruker ARX-400型 (瑞士Bruker公司) 核磁共振分析仪测定，TMS 为内标；气相质谱为安捷伦6890N-5975型气相色谱-质谱联用仪，气相色谱柱为HP-5 ms型毛细管柱，质谱仪电离源为EI (70 eV)；液相质谱为安捷伦6120单四级杆质谱仪，质谱仪电离源为ESI，采用不经色谱柱直接进样方式测试，旋转蒸发仪 (上海亚荣生化仪器厂)。

图2 化合物2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪的合成路线

试剂：薄层分析用薄层硅胶GF254 (青岛海洋化工)；柱色谱用硅胶为200~300 目 (青岛海洋化工)；实验所用试剂均为市售的分析纯或化学纯。除特殊注明外，未经进一步纯化。

1.2 实验步骤

（1）化合物2-苯基-2-溴乙酸甲酯（3）的合成称取5.0 g（0.023 mol）2-溴-2-苯乙酸（2）溶于60 mL无水甲醇中，滴加4滴浓硫酸，回流4 h，TLC监测反应。反应完毕，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，向混合物中加50 mL水，用乙酸乙酯100 mL萃取两次，合并萃取液，依次用5% NaOH溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸尽溶剂，得无色油状化合物5.1 g，收率为95.9%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 – 7.52 (m, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS: 228.0 [M]+。

（2）化合物2-（2-硝基苯氧基-2-苯基乙酸甲酯（4）的合成

将邻硝基苯酚4.22 g (0.03 mol)溶于60 mL干燥丙酮中，向反应瓶中依次加入5.0 g（0.022 mol）化合物3和9.12 g（0.066 mol）无水碳酸钾，60 ℃下回流反应10 h，TLC监测反应。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，蒸去丙酮，加入100 mL蒸馏水，乙酸乙酯萃取（100 mL×3）,合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压蒸除乙酸乙酯，得粗品，柱层析（展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷=3∶1∶1），得棕黄色固体4.2 g，收率为66.5%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.90 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.52 – 7.32 (m, 5H), 7.09 (dt, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.72 (s, 3H). MS: 310.0 [M+Na]+，597.1 [2M+Na]+。

（3）化合物2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪-3-酮（5）的合成

将化合物4 1.43 g（5 mmol）溶于10 mL无水乙醇中，加入铁粉2.0 g (35 mmol)，10 mL醋酸，20 mL蒸馏水，100 ℃下搅拌反应3 h。反应完毕后，加入4 mol/L盐酸10 mL，50 mL水和100 mL乙酸乙酯，过滤除去滤渣，分液得有机层，分别用5% NaOH溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，蒸尽溶剂得粗品，柱层析（展开剂比例为石油醚：乙酸乙酯=4：1），得淡红色固体1.03 g，收率91.1%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-6) δ: 10.95 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.00 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 5.76 (s, 1H); MS: 225.2 [M]+。

（4）化合物2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪（1）的合成

将化合物5 0.30 g (1.3 mmol) 加入至50 mL茄形瓶中，滴加5 mL硼烷的四氢呋喃溶液（1 mol/L），70 ℃下搅拌反应2 h，之后混合物在冷却条件下，缓慢滴加蒸馏水至反应液不冒气泡为止，加50 mL水和100 mL乙酸乙酯萃取得有机层，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，蒸尽溶剂得粗品，无水乙醇重结晶得精品0.27 g，收率为99.0%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (s, 5H), 7.00 (d,=8.0Hz, 1H), 6.89 (t,=7.4Hz, 1H), 6.79 (t,=7.4Hz, 1H), 6.73 (d,=8.0Hz, 1H), 5.14 (dd,=8.7, 2.2Hz, 1H), 3.86 (brs, 1H), 3.54 (dd,=12.0, 2.2Hz, 1H), 3.41 (dd,=12.0, 8.7Hz, 1H). IR: ν-NH3392.5cm-1,ν-CH(苯) 3082.2, 3055.7, 3028.7 cm-1, ν-CH2/-CH2954.9, 2900.5, 2835.9 cm-1, νc=c(苯) 1609.1, 1586.1, 1502.2, 1450.8 cm-1, ν(-C-O-)1261.3, 1209.1, 1099.0 cm-1,δ-CH(苯)744.0, 702.2 cm-1,δ-CH(苯, 泛频峰)1957.7, 1911.0 cm-1。

2 结论

本文合成了2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪，其结构经1H-NMR和MS确证。终产物的合成采用硼烷的四氢呋喃溶液对酰胺进行高选择性还原，收率较高。

致谢：

本研究得到沈阳药科大学创新创业训练计划项目的资助。

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Synthesis of 2-Phenyl-2-1,4-benzoxazine Derivative

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（Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Liaoning Shenyang 110016, China）

2-1,4-benzoxazine derivatives have many biological properties, such as antineoplastic, anti-inflammation and so on. 2-1,4-benzoxazines are new popular nitrogen heterocyclic compounds, having attracted attention in drug research fields because of their broad biological activities. In this paper, a novel 2-phenyl-2-1,4-benzoxazine was synthesized, with good yield. And its structure was confirmed by1H-NMR and MS spectra.

2-phenyl-2-1,4-benzoxazine; synthesis; structure

本研究得到沈阳药科大学创新创业训练计划项目的资助。

2016-11-08

苏胜男（1995-），女，安徽人，研究方向：有机合成。

张辉（1968-），女，副教授，硕士生导师，博士，研究方向：活性天然产物的分离与合成。

TQ 253

A

1004-0935（2017）01-0033-03