益气活血法治疗轻中度血管性痴呆临床研究Meta分析

黎军宏，翟 阳，刘禹舟，何 帆，胡跃强，郑景辉，唐 农*

（1.广西中医药大学，南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，南宁 530023；3.广西中医药大学附属瑞康医院，南宁 530011）

·临床研究·

益气活血法治疗轻中度血管性痴呆临床研究Meta分析

黎军宏1,2，翟 阳1，刘禹舟1，何 帆1，胡跃强2，郑景辉3，唐 农2*

（1.广西中医药大学，南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，南宁 530023；3.广西中医药大学附属瑞康医院，南宁 530011）

目的 评价益气活血法治疗轻中度血管性痴呆有效性和安全性。方法 以主题词“益气活血”“益气”“补气”“活血”“通络”“血管性痴呆”“血管性认知障碍”“中风后痴呆”“痴证”“呆病”检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库(VIP)、Pubmed数据库、Embase数据库、Cochrance Library数据库、Web of science数据库从建库至2014年1月公开发表相关文献。随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（CCT），无论是否采用盲法，病历资料完整，文献研究设计及方法相似，组间均衡性好。采用RveMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料用比值比(OR)，计量资料用加权均数差(WMD)，计算95%可信区间(CI)。当纳入文献异质性检验结果P＞0.05时，说明结果间具有同质性，采用固定效应模型。反之，采用随机效应模型；采用敏感性分析检测Meta分析结果稳定性。 结果 纳入8篇文献，Meta分析结果：益气活血法可明显改善轻中度血管性痴呆临床疗效[OR=1.68，95% CI（1.18，2.37），（P=0.004）] ；中医证候疗效[OR=2.58，95% CI（1.61，4.13），（P＜0.000 1）] ；MMSE积分[WMD=1.52，95% CI（0.28，2.77），（P=0.002）] ；BBS积分[WMD=-0.54，95% CI（-1.55，0.46），（P=0.29＞0.05）] ；HCY指标[WMD= -2.67，95% CI（-5.52，0.18），（P=0.07＞0.05）] ；ADL[WMD=9.63，95% CI（-12.46，31.73），（P=0.39＞0.05）] 。不良反应发生率较低，安全性较好。结论 益气活血法治疗轻中度血管性痴呆安全有效。

血管性痴呆；血管性认知障碍；中医药疗法；Meta分析

Abstract: Objective To evaluate the effectiveness and safety of replenishing qi and activating blood, a traditional Chinese medcine (TCM) therapy, in the treatment of mild or moderate vascular dementia(VaD).Methods search the keywords ‘replenishing qi and activating blood’ ‘replenishing qi ’ ‘ activating blood’ ‘dredging collaterals’ ‘dementia of wind stroke’ ‘dementia’ of the documents which was published since January 2014 on Pubmed, Cochrane library ,web of science, CNKI, Wanfang data and VIP Chinese Journal Database.The main outcome analyzed was mini mental state examination (MMSE) and secondary outcomes were clinical effect, effect of TCM Syndromes and activities ofdaily living (ADL).Pooled odds ratio(OR) and 95% confidence intervals (CI)were calculated to assess the association.Sensitivity analyses was also conducted.Results Eight eligible studies enrolling 655 patients were identified.TCM Supplementing Qi and activating blood circulation can significantly improve MMSE score(WMD=1.52; 95%confidence interval, 0.28-2.77) and the Effect of TCM Syndromes(OR=2.58; 95% confidence interval, 1.61-4.13).Further analyses showed that TCM Supplementing Qi and activating blood circulation can also ameliorate the clinical efficacy (OR=1.68; 95% confidence interval, 1.18-2.37) and better in ADL(WMD=9.63; 95% confidence interval,-12.46-31.73).The incidence of adverse reactions was low.Conclusion Our present meta-analysis indicates that TCM Supplementing Qi and activating blood circulation can serve as an effective adjuvant therapy for mild and moderate VaD.

Keywords: vascular dementia; vascular cognitive impairment; Chinese medicine; meta analysis

血管性痴呆（VaD）是认知功能障碍为主，或伴有语言视觉空间技能及情感或人格障碍的获得性智能的持续性损害。多见于中老年人，是继阿尔茨海默病（AD）后引起老年性痴呆的第二大病因，严重影响了中老年人的健康和生活质量[1-3]。中国痴呆的负担日益加重，2010年中国痴呆患者已达919万[4]，巨大的基数向健康和社会医疗提出了严峻的挑战，合适有效的治疗手段和预防措施则是迎接挑战的首选途径。中医药预防和治疗血管性痴呆取得较大进展，最近研究[5-6]提示，中医药从多方面对缺血再灌注大鼠具有保护作用。益气活血法是运用补益和行气或消散体内瘀血的药物治疗虚证或瘀血病证，适用范围广，临床上可用于血管性痴呆等疾病。前期研究[7-8]表明益气活血法可提高血液的流变性，改善血液循环，增加脑血流灌注，改善临床相关症状，但益气活血法的疗效尚无确切结论。为此，本研究采用Cochrane系统综述方法，整理回顾益气活血法治疗轻中度血管性痴呆临床研究并进行Meta分析，评价疗效是否存在差异，以期得出客观、真实的结论。

1 材料与方法

1.1 纳入标准 益气活血法治疗轻中度血管性痴呆随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（CCT），无论是否采用盲法，病历资料完整，文献研究设计及方法相似，组间均衡性好。1）研究对象：VaD患者，不受年龄、性别及种族的限制。符合美国精神障碍诊断与统计手册4版（DSM- IV）和美国国立精神病与脑卒中研究所/瑞士神经科学研究国际协会（NINDSAIREN）痴呆诊断标准[9-10]；中医诊断参照1995年国家卫生部颁布的《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》进行诊断[11]；2）试验组干预措施：益气活血方药为主（包括中药单体成分、单味药和复方，剂型包括汤剂、中成药制剂和注射液）；3）对照组干预措施：西药；4）预期获得的结局评价指标：临床疗效，包括认知功能、行为、定位功能等，参照《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》评定疗效；5）治疗时间：最少8周，试验组或对照组受试对象最少为5例。

1.2 排除标准 1）原始文献无对照的临床试验；2）原始文献为非随机对照试验如历史对照、病例对照、按患者特点进行分配的试验等；3）文献综述或专家治疗经验总结的文献；4）临床对照研究内容不是采用益气活血方药干预与西药常规治疗轻中度血管性痴呆疗效比较的；5）对照组使用安慰剂；6）动物实验及细胞组织研究。

1.3 检索策略 中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库(VIP)、Pubmed数据库、Embase数据库、Cochrance Library数据库、Web of science数据库公开发表相关文献，年限为建库至2014年1月。检索方法：中文主题词“益气活血”“益气”“补气”“活血”“通络”“血管性痴呆”“血管性认知障碍”“中风后痴呆”“痴证”“呆病”。英文主题词“vascular dementia”“multi-infarct”“Chinese medicine”“supplementing qi”“activating blood circulation”。根据不同情况进行主题词联合关键词、自由词综合检索，确保检索的系统性和完整性。

1.4 质量评价 采用jadad评分[12]，分为1～5分（1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究）。半随机试验，未使用盲法，未报告失访病例及失访原因者记为0分，归入非随机对照研究。评价由2位研究者独立进行试验选择和评价，不一致时通过讨论解决。

1.5 资料提取 两位研究者根据纳入标准，独立严格筛选文献，进行评价，不一致时讨论解决。

1.6 疗效判定 主要包括临床疗效、中医证候疗效、MMSE、BBS、ADL、HCY 6项指标。

1.7 统计分析 采用Cochrane协作网提供的RveMan 5.3软件进行Meta分析。异质性检验：计数资料用比值比(OR)，计量资料用加权均数差(WMD)，计算95%可信区间(CI)。当纳入文献异质性检验结果P＞0.05时，说明结果间具有同质性，采用固定效应模型。反之，采用随机效应模型。敏感性分析：采用敏感性分析检测Meta分析结果稳定性；对≥5篇分析结果，采用漏斗图分析潜在的发表性偏倚。

2 结果

2.1 检索结果 初检1 611篇中文文献，其中包括28篇英文文献，阅读文献题名和摘要，排除1 599篇文献，阅读全文，根据纳入和排除标准共排除4篇，其中2篇[13-14]文献由于对照组为安慰剂而被排除，1篇[15]由于对照组为中成药注射液被排除，1篇[16]因诊断标准不明确也被排除。最后共纳入8篇[17-24]文献，其中包括1篇英文文献，均对年龄状况、基线状况进行描述，组间均衡性较好，共655例患者，试验组364例，对照组291例。所有纳入病例疗程均≥8周。

2.2 方法学质量 纳入的8篇文献均描述采用“随机”，5篇文献采用随机数字表法，2篇采用计算机随机方法，1篇仅提到“随机”字样；所有文献均未提到随机方案的隐藏。文献[19,21,23]为双盲法,文献[22]为单盲法。有2篇文献[21,23]提到退出或失访，仅1篇文献[21]报道治疗后随访，Jadad评分≥3分，其余文献均为2分，属于低质量文献。

2.3 Meta分析

2.3.1 血管性痴呆临床疗效 共有8篇文献报道血管性痴呆临床疗效，异质性检验χ2=5.68, df=6（P= 0.46＞0.05），为同质性研究，采用固定效应模型，综合结果相对危险度[OR=1.68，95% CI（1.18，2.37），（P=0.004）]，不包含1。试验组血管性痴呆临床疗效优于对照组。

2.3.2 血管性痴呆中医证候疗效 共有4篇文献报道血管性痴呆中医证候疗效，异质性检验χ2=0.35，df=3（P=0.95＞0.05），为同质性研究，采用固定效应模型，综合结果[OR=2.58，95% CI（1.61，4.13），（P＜0.000 1）]，不包含1。试验组血管性痴呆中医证候疗效优于对照组。

2.3.3 MMSE积分比较 共有7篇文献报道血管性痴呆治疗后MMSE积分变化情况比较，经异质性检验c²=25.37，df=6（P=0.000 3 ＜ 0.05），为异质性研究，表明可能存在混杂因素，采用随机效应模型，以加权均数差（WMD）为效应尺度，提取各组MMSE积分的均数和标准差进行综合，结果[WMD=1.52，95% CI（0.28，2.77），（P=0.002）]。说明与对照组相比，采用益气活血法干预的试验组在MMSE积分改善方面有优势。

2.3.4 BBS积分比较 共纳入3个临床试验，330例。经异质性检验c²=2.20，df=2（P=0.33＞0.05），为同质性研究，采用固定效应模型，合并效应 [WMD=-0.54，95% CI（-1.55，0.46），（P=0.29 ＞ 0.05）]。说明益气活血法干预的试验组与对照组在BBS积分方面相似。

2.3.5 HCY指标比较 仅2个试验报道血液同型半胱氨酸（HCY）指标变化情况，共130例患者。经异质性检验x2=0.15，df=1（P=0.70＞0.05），为同质性研究，采用固定效应模型，综合结果[WMD= -2.67，95% CI（-5.52，0.18），（P=0.07＞0.05）]。说明益气活血法干预的试验组与对照组同型半胱氨酸变化无明显差异。

2.3.6 ADL评分比较 共2个试验，142例患者。经异质性检验x2=122.19，df=1（P＜0.05），为异质性研究，可能存在混杂因素，故采用随机效应模型，综合结果[WMD=9.63，95% CI（-12.46，31.73），（P=0.39＞0.05）]。说明益气活血法干预的试验组与对照组在ADL评分方面相似。

2.4 敏感性分析 在临床疗效、中医证候疗效、MMSE积分、BBS积分比较的Meta分析中，经过逐一排除某项研究重新进行Meta分析，临床疗效的合并效应范围波动在1.52～1.82，I2范围大小为0%～11%；中医证候疗效的合并效应范围波动在2.48～2.94，I2= 0%；BBS积分的合并效应范围波动在- 0.80～0.29，I2范围大小为9%～33%。表明与未排除前比较，结果改变不明显，益气活血法治疗轻中度血管性痴呆的Meta分析结果较为客观可靠。但对MMSE积分进行敏感性分析发现有一项试验与其他的不同，I2范围波动较大0%～80%，原因可能包括试验的方法等因素有关。

2.5 发表偏倚 以临床疗效及MMSE结果绘制倒漏斗图分析，倒漏斗图显示有对称趋势，存在一定的发表偏倚。

2.6 安全性评价 共纳入8篇文献，2篇文献报道不良反应发生情况，均没有发生不良反应，安全性比较可靠。

3 讨论

本研究纳入8项临床随机对照试验进行Meta分析表明，益气活血法治疗轻中度血管性痴呆患者在临床疗效、中医证候疗效、MMSE积分方面均优于对照组（P＜0.01），在BBS积分和ADL评分改善方面试验组与对照组差异不明显。笔者发现作为疗效指标之一的中医证候疗效在文献中的出现率逐渐增加，具有中医辨证论治思维的临床研究逐渐受到关注，益气活血法治疗轻中度血管性痴呆的不良反应可能更少见。

本研究仍存在一些不足之处。首先，前期血管性痴呆临床研究质量偏低，这与以往中医药的系统综述研究结果相似；其次，纳入的随机对照试验缺乏治疗前后患者生存质量、生活质量及家庭陪护人员负担情况的数据，仅1篇文献报道治疗后随访情况或病死率，故未能对患者的生存质量，生活质量或随访情况或病死率方面下结论；此外，所纳人研究Jadad评分普遍较低，统计学方法不恰当或不完善，观察指标选择不尽理想，特别是缺乏毒副作用指标和远期预后指标等；最后，所有试验均未进行意向治疗(ITT)分析。以上问题的存在，一定程度上影响阳性结果以及结论的可靠性，导致发表偏倚，影响Meta分析的结论。

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Systematic Meta-analysis of replenishing qi and activating blood in patients with mild or moderate vascular dementia

LI Junhong1,2, ZHAI Yang1, LIU Yuzhou1，HE Fan1, HU Yueqiang2, ZHENG Jinghui3, TANG Nong2*
(1.Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, China;2.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, China;3.Ruikang Clinical Faculty of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, China)

R255.2

A

2095-6258(2017)05-0753-04

2016-04-14）

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.05.022

国家自然科学基金项目（81460720）；广西研究生教育创新计划资助项目（YCSZ2015177）。

黎军宏（1988 -）男，硕士研究生，住院医师，主要从事中医药防治老年病研究。

* 通信作者：唐 农，博士，教授，电话 -（0771）5623553，电子信箱- nongtang0125@yeah.net