温阳活血利水法治疗糖尿病肾病的Meta分析

王岚 王小琴

·论著·

温阳活血利水法治疗糖尿病肾病的Meta分析

王岚 王小琴

目的 系统评价温阳活血利水法治疗糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的疗效及安全性。方法 电子检索外文数据库PubMed、EMbase、The Cochrane Library及中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库，并辅以手工检索，全面收集温阳活血利水法治疗DN的随机对照临床研究，检索时间为建库至2016年4月1日，对符合标准的文献采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入16个临床随机对照试验，合计1 107例DN患者。Meta分析结果显示：以温阳活血利水法为主的中西医结合治疗组治疗DN显效率、总有效率优于西医常规对照组(RR=1.97，95% CI 1.50～2.59，Z=4.86，P<0.01；RR=1.48，95% CI 1.35～1.62，Z=8.58，P<0.01)；治疗组较对照组降低血肌酐明显(MD=-32.33，95% CI -58.20～-6.47，Z=2.45，P=0.01)；升高高密度脂蛋白效果明显(MD=0.16，95% CI 0.09～0.23，Z=4.33，P<0.01)；降低胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白效果明显(胆固醇MD=-0.82，95% CI -1.28～-0.36，Z=3.49，P=0.000 5；三酰甘油MD=-0.40，95% CI -0.53～-0.26，Z=5.95，P<0.01；低密度脂蛋白MD=-0.49，95% CI -0.76～-0.21，Z=3.46，P=0.000 5)；减少尿蛋白效果更明显(MD=-0.46，95% CI -0.61～-0.31，Z=6.01，P<0.01)；在控制空腹血糖方面更为明显(MD=-0.34，95% CI -0.57～-0.12，Z=3.00，P=0.003)；而在降低肿瘤坏死因子-α水平方面疗效相当(P=0.33)。结论 以温阳活血利水法为主的中西医结合方法治疗DN的临床综合疗效显著优于西医常规治疗方法，且安全性较好，值得在临床推广应用。

温阳；活血；利水；糖尿病肾病；Meta分析

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，瘀血的存在往往导致疾病顽固难治、缠绵胶着，部分患者甚至因严重水钠潴留诱发心力衰竭而提前接受透析治疗。DN患者因大量蛋白尿、严重低白蛋白血症引起的高度水肿，在临床中屡见不鲜，常反复发作，糖尿病属中医消渴病范畴。消渴病为阴虚为本，燥热为标之证，病久则易损之于肾。此时，阴液耗伤，阳气无所依附而耗散，脾肾阳虚的症状趋于明显，单纯西医治疗往往效果并不理想，而中医在治疗中重视温阳化气，使阴成形，以消阴翳；长于活血通络，以利于气机通畅，恢复肾阳的气化功能；辅以利水渗湿，有助于通调水道，使邪有出路。那么以温阳活血利水为主的中西医结合治疗，在临床上是否更具优势呢?为此，本研究在广泛检索、严格筛选的基础上，对一系列相关随机对照试验进行荟萃分析，旨在全面客观的评估温阳活血利水法在DN治疗中的作用，以期为中药的大规模临床使用提供夯实的依据。

资料与方法

一、文献检索

应用电子检索和手工检索相结合的方法进行文献初筛。电子检索：英文检索词以“diabetic nephropathy or diabetic kidney disease and randomized controlled trail”，检索外文数据库PubMed、EMbase、The Cochrane Library；以“糖尿病肾病，糖尿病肾脏病，温阳，温肾，活血，利水”为检索词，检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库。检索语种限于中英文，检索时间为建库至2016年4月1日。

手工检索：检索最近一期《中华中医药杂志》、《中国中西医结合杂志》、《中医杂志》、《中国中西医结合肾病杂志》、《北京中医药大学学报》、《广州中医药大学学报》、《南京中医药大学学报》、《湖北中医药大学学报》，检索文献截止时间为2016年4月1日。

二、文献纳入标准与排除标准

1.纳入标准 ①所有原始文献试验设计方案均为随机对照临床试验；②所有原始文献中研究对象均为临床确诊的DN患者；③试验干预措施中试验组采用温阳活血利水中草药汤剂或者复方中成药为主联合应用西医常规治疗；对照组采用西医常规治疗，包括降糖、降压、糖尿病饮食控制、适当运动等；④试验组与对照组研究对象治疗前的基线资料具有可比性，差异无统计学意义；⑤在疗效评价中包含临床综合疗效(治疗DN的有效率、显效率、无效率)及实验室检测指标(24h尿蛋白定量、肾功能、血糖、胆固醇、三酰甘油、肿瘤坏死因子α)；⑥能获得文献全文，且文献中提供中草药汤剂或者复方中成药的药物组成，可直接从中提取原始数据。

2.排除标准 ①中草药汤剂内服配合中药保留灌肠；②未提供中药复方的药物组成；③研究对象的基线资料交待含糊不清；④基于DN的动物试验、细胞试验；⑤回顾性队列研究；⑥重复发表的文献。

三、文献筛选及数据提取

鉴于中医学术语独具特色，具有表达多样化的特点。单就本研究而言，就存在温阳或壮阳，温肾或暖肾，活血或通脉等多种表达方式，为做到全面、广泛搜索，在文献初筛后，经通读全文，再将组方中明确描述温阳活血利水之效的文献予以保留，纳入荟萃分析。

对于初次检索出的文献，采用浏览摘要的方式，对于不满足纳入标准的临床研究予以剔除；课题组两位研究者各自独立下载并通读文献全文，将符合标准的临床研究纳入。两位研究者将筛选出的原始文献进行交叉核对，若产生分歧可通过讨论解决，以确定最终入选文献。

由两名评价员各自独立对入选文献进行原始数据的提取工作，并于完成后进行交叉检查，若有分歧，通过双方讨论共同解决或请第三位评价员协助解决。

四、文献质量评价

纳入的文献依据Cochrane系统评价员手册的质量评价标准，对各研究进行质量评价。由两名研究者独立进行Jadad量表评分以评价纳入研究的内在真实性。评价内容：①随机分组方法是否恰当；②随机分配方案是否做到隐藏；③是否采用恰当的盲法；④研究对象是否出现退出或失访；⑤研究对象的基线资料是否具有可比性。A级：以上5条质量标准均满足；B级：以上质量标准部分满足；C级：几乎完全不满足。

五、统计学处理

运用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。对纳入的临床研究进行异质性检验，若满足P<0.1或I2>50%则认为各临床试验之间存在异质性。先分析异质性来源，如果没有临床或方法学异质性，选用随机效应模型进行疗效指标的合并分析；若存在明显的临床异质性,仅采用描述性分析。若纳入的各临床试验差异不大，具有同质性，选用固定效应模型合并分析疗效指标。计量资料采用加权均数差评价观察指标;计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)评价观察指标。各效应值均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。

结 果

一、检索结果

通过电子检索中文数据库，共初步筛选出中文文献876篇；通过浏览标题剔除数据库间重复文献552篇，通过查看摘要剔除缺乏对照组的临床疗效观察77篇；剔除名老中医学术思想及经验总结40篇；剔除动物实验28篇；剔除未能获取全文的4篇；通过进一步阅读全文，排除回顾性研究10篇、综述3篇，剔除探讨用药规律的3篇；研究对象基线资料含糊不清的8篇、剔除中医治法与本研究不符的89篇。剔除疗效评价指标与本研究不符的46篇；剩余16篇；未手工检索出满足纳入标准的文献。确定纳入全文的中文文献共16篇。

通过电子检索外文数据库，未检索出符合纳入标准的文献。最终确定纳入全文的文献共16篇。

二、文献质量评估

根据Jadad量表评估方法，入选文献中1篇文献[14]采用就诊顺序法，3篇文献[1,6,8]采用随机数字表法，其余12篇均未描述具体随机方法；10篇文献[4,7-14,16]提及研究安全性指标；所有纳入文献均提及治疗前2组基线资料无统计学差异，具有可比性；2篇文献[8,10]记载了受试者脱落、剔除情况。16篇文献均为B级。

三、入选文献的基本特征

纳入Meta分析的16篇文献，包括1 107例DN患者，其中温阳活血利水法为主的治疗组578例，西医常规治疗对照组529例。(表1)

四、Meta分析结果

1.临床综合疗效的比较 纳入文献中共有9项随机对照临床研究报道了治疗后显效、有效、无效的情况。就显效率而言，各研究的显效率和总有效率具有同质性，因此选用固定效应模型分析，合并统计量RR，结果显示治疗组显效率和总有效率均优于对照组(均P<0.01)。(图1～2)

表1 原始文献的一般信息

2.治疗后肾功能的比较 纳入文献中共有12项随机对照临床研究评价了治疗后肾功能的情况。各独立研究的血肌酐异质性明显，故选用随机效应模型。结果显示2组治疗后血肌酐差异具有统计学意义(均P<0.05)，提示在DN的治疗中，治疗组较对照组降低血肌酐更为明显。(图3)

3.治疗后其他检测指标的比较 纳入文献中共有8项随机对照临床研究评价了治疗后血脂的情况。鉴于各独立研究的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白异质性明显，故选用随机效应模型。结果提示2组治疗后总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白比较，差异有统计学意义(均P<0.01)。各独立研究的高密度脂蛋白具有同质性，故选用固定效应模型。结果显示2组差异具有统计学意义(P<0.01)，提示治疗组较对照组升高高密度脂蛋白更为明显(图4～7)。

图1 2组治疗后显效率比较

图2 2组治疗后总有效率比较

图3 2组治疗后血肌酐的比较

各独立研究的24h尿蛋白定量、空腹血糖、肿瘤坏死因子α的异质性明显，用随机效应模型分析。结果显示，治疗组减少尿蛋白、降低空腹血糖、均优于对照组(均P<0.01)，但2组降低肿瘤坏死因子α水平相当(P>0.05)。(图8～10)

图4 2组治疗后总胆固醇的比较

图5 2组治疗后三酰甘油的比较

图6 2组治疗后高密度脂蛋白的比较

图7 2组治疗后低密度脂蛋白的比较

图8 治疗后24h尿蛋白定量的比较

图9 治疗后空腹血糖的比较

图10 治疗后肿瘤坏死因子α的比较

4.发表偏倚 对具有统计学差异的结果，采用RevMan 5.3软件绘制漏斗图分析潜在的发表偏移。结果表明漏斗图出现不对称，说明存在一定的发表偏移，可能与阴性结果的临床研究未发表有关。

5.敏感性分析 将纳入文献中质量相对较低的临床试验逐一剔除，重新合并效应量计算，与未剔除前Meta分析结果依次比较，RR值、MD值均未出现大的变化，提示敏感性低，得到的结论较为稳健可靠。

讨 论

中医药对于DN的治疗历史源远流长，有着丰富的临床诊疗经验，且疗效肯定。中医学认为DN皆为消渴病罹患日久，迁延难愈所致。当前中医对DN的证候分型的基本观点已基本趋于一致：主张DN需分期辨证施治，其证候特征乃本虚标实之证，气阴两虚夹瘀为DN的基本病机。随着病程进展，阴虚在先，阳损其后，水肿的出现标志着DN病情发展中一个质的改变。当患者出现浮肿，小便减少，甚至活动后胸闷气喘、夜间不能平卧，此时阴虚燥热之征往往不显，多表现为脾肾阳虚之象。脾阳虚则土不制水，肾阳虚则水无所主，气化失权，水液恣意妄行，终致水饮凌心射肺，唯有温阳，鼓舞正气，使阳化气，阴成形，方能除水湿。作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，病理性产物瘀血普遍存在，且水瘀互结往往导致疾病胶着难愈，因此，当以温阳活血利水共投，以期取得令人满意的疗效。

纵观16篇随机对照临床试验，所选中药根据其运用频次的高低，在主方中排在首位的中药是黄芪，温阳补肾多选用淫羊藿、附子、山药、山茱萸，利水常茯苓、泽泻、白术、并投，并以丹参、大黄、益母草之品活血化瘀。

黄芪，甘温纯阳，入脾肺二经，始载于《本经》。李时珍谓其“为补药之长”，为临床常见补益中药。具有益气固表，利水消肿，温通经络，托毒生肌，升阳举陷等诸多功效。黄芪功善益气，补五脏诸虚不足，既能补肾脏元气，又能温煦三焦，壮脾胃之虚。黄芪还可通过升提中气，膀胱气化畅达，而发挥通利小便的作用。正如《医学衷中参西录》所记载，“小便不利而肿胀者，可用之利小便”。我国药典则将其注解为“用于气虚水肿，内热消渴”。现代药理研究发现，黄芪甲苷是其发挥疗效的主要有效成分。在高糖刺激下，具有维持足细胞形态、抑制足细胞发生上皮-间充质转分化、抗氧化应激等生物活性，从而发挥肾病保护作用[17-20]。

淫羊藿，辛温，入肝肾二经，功善补肝肾，强筋骨，祛风湿。现代药理学研究发现淫羊藿苷能改善DN大鼠肾动脉舒缩功能[21]，淫羊藿总黄酮能够减轻DN大鼠肾组织纤维化情况[22]。

茯苓，甘淡性平，入心脾肾三经，利水消肿之功显著，且长于健脾补中，建中土而使水有所制，并无壅滞碍胃之弊。其有效成分茯苓多糖不仅能改善2型糖尿病小鼠脂代谢紊乱情况，还能降低血糖水平。进一步研究发现，茯苓多糖通过降低脂质过氧化及自由基介导的氧化损伤，从而减轻高血糖对肾脏的损伤[23]。

丹参，味苦微寒，《本草正义》谓其“丹参，专入血分，其功在于活血行血。”与益母草均为活血祛瘀之要药。有学者发现丹参的有效单体IH764-3及其脂溶性成分丹参酮、水溶性成分丹参素能够增加肾脏血流量，从而降低血肌酐及尿素氮水平[24]；进一步研究发现丹参单体IH764-3可能通过改善微血管通透性，发挥对糖尿病肾病大鼠的肾脏保护作用[25]。

通过对入选的16篇文献进行Meta分析，结果表明温阳活血利水法为主的中西医结合治疗组临床综合疗效明显优于西医常规治疗对照组。具体表现在不仅能降低血肌酐水平，还能减少尿蛋白、调节脂类代谢异常，改善血糖水平。但对于降低肿瘤坏死因子α2组疗效相当，差异无统计学意义，故尚不能认为温阳活血利水法对于DN患者改善炎症状态的疗效优于西医常规治疗组。

DN中晚期患者脾肾阳虚，脉络瘀阻，水湿停聚。温肾阳旨在鼓舞阳气生发，增强肾气的气化及固摄之职，不仅能化气行水，有效消肿，还可减少水谷精微从尿中排出，从而降低蛋白尿，并能明显缓解患者畏寒肢冷，腰膝酸软的症状。煦脾土，化湿利水而不伤阴液，糖尿病患者往往嗜食肥甘厚腻，肥美之品易致中土受伤，培土和胃，不仅能有效改善患者乏力、食欲不振、大便稀溏的消化道症状，还有助于调节脂类紊乱。

诚然，临床上需审证求因，阳虚血瘀，不能一味活血化瘀，须配以温通补气之品相辅相成。瘀血可使水湿停聚，水蓄又可致血行不畅，故活血祛瘀与利水化湿并投，方可消水瘀壅滞之证，肾络血行通畅则有助于改善肾脏微循环，从而保护肾功能。

通过对安全性指标的分析，16篇文献中有9篇[4,7-14,16]明确提及进行了安全性指标的观测，其中8篇记载了治疗前后血常规、尿常规、大便常规及肝功能未见明显异常，6篇记载了治疗前后心电图未见明显改变；1篇文献记载了不良反应，其中中西医结合治疗组出现了2例轻微恶心，对照组出现了1例头晕，但均未影响试验的进行。可见，中西医结合治疗DN不良反应少，安全性较好，值得在临床推广应用。

尽管纳入的16篇文献中，有12篇缺乏对随机分组方法的具体说明，且均未提及分配方案的隐藏，使得选择性偏倚难以避免，可由于各临床研究均强调了入组患者的基线特征具有可比性，因此在一定程度上保证了研究的稳健性；但纳入Meta分析的随机对照临床研究均为单中心的独立研究，最大样本量为132例、最小仅为34例；观察疗程最短4周、最长12周，缺乏对受试者的长期随访，无法评价远期疗效指标如复发率等。因此，需要更多大样本、多中心、双盲的高质量随机对照研究，进一步评价温阳活血利水法治疗DN的安全性及疗效。

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Warming Yang, Promoting Blood Circulation and Inducing Diuresis in the treatment of diabetic nephropathy: a meta-analysis

WANGLan,WANGXiao-qin.

HubeiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Wuhan430060,China

WANGXiao-qin,E-mail:wangxiao773@hotmail.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of 'Warming Yang, Promoting Blood Circulation and Inducing Diuresis' in the treatment of diabetic nephropathy (DN).Methods The used electronic databases contained foreign databases such as PubMed, EMBASE, Cochrane Library, and Chinese databases such as CNKI, SinoMed, Wanfang Data, CQVIP. The clinical data of "Warming Yang, Promoting Blood Circulation and Inducing Diuresis" in treatment of DN were collected comprehensively. The literature retrieval ended on April 1, 2016, and the meta analysis of appropriate literature was processed by RevMan5.3 software.Results The cases of randomized controlled trials totaled 16 and the cases of DN patients totaled 1 107. The results of Meta analysis showed that compared to western medicine control group, the experimental group of integrated traditional Chinese medicine and western medicine, based on "Warming Yang and Benefiting Qi, Promoting Blood Circulation and Inducing Diuresis", performed better in the significant efficiency and total efficiency of the treatment of DN (RR=1.97, 95% CI 1.50～2.59,Z=4.86,P<0.01; RR=1.48, 95% CI 1.35～1.62,Z=8.58,P<0.01), in the decrease of the serum creatinine (MD=-32.33, 95% CI -58.20～-6.47,Z=2.45,P=0.01), in the increase of high density lipoprotein (MD=0.16, 95% CI 0.09～0.23,Z=4.33,P<0.01), in the decrease of cholesterol, triglyceride, low density lipoprotein (MD=-0.82, 95% CI 1.28～-0.36, Z=3.49,P=0.000 5; MD=-0.40, 95% CI -0.53～-0.26,Z=5.95,P<0.01; MD=-0.49, 95% CI -0.76～-0.21,Z=3.46,P=0.000 5), in the decrease of urinary protein (MD=-0.46, 95%I -0.61～-0.31,Z=6.01,P<0.01), in the control of fasting blood glucose (MD=-0.34, 95% CI -0.57～-0.12,Z=3.00,P=0.003), and performed the same in the decrease of the levels of tumor necrosis factor alpha (P=0.33).Conclusions The current limited evidence suggests that the efficacy and safety of integrated traditional Chinese medicine and western medicine in the treatment of DN is better than the traditional protocols alone.

Warming Yang; Promoting Blood Circulation; Inducing Diuresis; Diabetic nephropathy; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.01.003

湖北省中医院科研专项计划青年项目(No.JDZX2014Q04)

430061 武汉，湖北中医药大学临床医学院(王岚)；430061 武汉，湖北省中医院(王岚，王小琴)

王小琴，E-mail: wangxiao773@hotmail.com

2016-06-11

2016-10-05)