丹参在药理作用的研究现况

穆娟，赵明峰，李玉明

丹参在药理作用的研究现况

穆娟，赵明峰，李玉明

（天津市第一中心医院血液科，天津 天津 300192）

丹参现较多应用于调节机体免疫力、抵抗炎性反应、抗肿瘤、保护肝脏组织、保护心肌细胞功能、抗肝纤维化、保护中枢神经系统、预防并治疗心脑血管相关疾病等。因丹参素易被氧化，被制备成丹参酸盐制剂（如丹参多酚）被广泛应用于临床。学者发现丹参在肿瘤治疗、精神疾病等多方面的治疗也具有一定作用。我们对该药物的结构、药理效果及作用机制综述如下。

丹参；抗纤维化；保护脏器功能；氧化应激；药理作用

药在医学领域中具有显著的功效，并逐步得到全球医学专家的认可。在此我们对丹参的药理作用进行较为全面的分析总结，发现其具有抗纤维化从而保护脏器功能，降低氧化应激作用，并且具有抗肿瘤等作用[1-2]。安全性一直是中药领域中讨论的热点，我们通过对相关文献的复习，发现丹参经过加工提纯后，安全性高，目前临床广泛应用。

1 丹参的概述

丹参又名赤参，紫丹参，红根等，为双子叶植物唇形科。其组成成分中的丹参酮、丹参素等均具有强大的抗氧化应激作用，保护机体脏器组织免受损伤[3]。丹参素是从丹参水溶性成分中提取的多酚类物质，丹参素易溶于水,稍溶于乙醇和甲醇。其遇空气易被氧化，偏碱更宜氧化，故将其制成钠盐[4]，如丹参多酚应用于实验研究及临床治疗。

2 丹参的药效及作用机制

2.1 抗纤维化

2.1.1 抗肝纤维化 TGF-β1被认为是致肝脏纤维化发生的最强有力的细胞因子。Kupffer细胞、单核细胞、血小板的旁分泌及HSCs的自分泌是TGF-β1早期持续增高并促使肝纤维化发展的重要原因。武鹏宇等[5]学者研究发现，丹参素具有浓度依赖性抑制由于TGF-β诱导的HSCs的活化作用。

2.1.2 抗肺纤维化 近年来肺纤维化的发病率逐年增加，但临床缺乏有效治疗方法，据统计报道，该病预后极差。丹参素可上调Smad7 mRNA，并下调大鼠肺组织内Smad3 mRNA的表达，丹参素可抑制TGF-β1/Smads信号途径，其通过抑制成纤维细胞Smad3的表达和促进Smad7 mRNA的表达，而发挥抑制肺纤维化发生的功效。另有研究发现丹参素可以十分显著的提高肺组织内超氧化物歧化酶（SOD）的生物学活性，进而抑制氧化应激导致组织的损伤，降低细胞内自由基水平，减轻炎症反应，减少肺组织的损伤等，从而延缓肺纤维化的进展[6-7]。

2.1.3 抗肾纤维化 肾纤维化是各种肾脏疾病发展至终末期的特性，其中缺血缺氧是导致肾纤维化发生发展的重要机制。HIF-1α通过介导缺氧诱导因子的高表达，进而引发肾纤维化。一氧化氮合酶（nNOS）可产生内源性NO，而NO可以导致细胞内线粒体的多种酶功能受到抑制，则线粒体呼吸所需要的氧减少，丹参多酚可降低HIF-1α蛋白在髓质的表达，增加nNOS蛋白的表达，减少肾氧耗，达到保护线粒体功能，延缓肾纤维化的作用[8-9]。

2.1.4 抗腹膜纤维化 腹膜纤维化是腹膜透析较严重的并发症。高糖及非生物相容性的腹透液、腹透相关性腹膜炎及尿毒症毒素是导致腹膜纤维化综合征的主要危险因素[10]。丹参素呈浓度时间依赖性通过抑制FN和Col-I的蛋白表达，同时抑制其mRNA的表达，由此对HPMCs起保护作用[11]。

2.2 心血管系统

2.2.1 保护心肌 王喜福等[12]通过对165例急性心肌梗死行急诊PCI术后予以丹参多酚注射液400 mg/d静点并联合阿司匹林、氯吡格雷及阿托伐他汀等常规治疗，治疗1周后丹参多酚组通过抑制CD14+单核细胞TLR4信号转导途径，降低了单核细胞过氧化损伤，从而使细胞内ROS、血浆单核细胞趋化因子-1（MCP-1）及Toll样受体4（TLR4）水平显著降低，以达到保护心肌细胞作用。

2.2.2 抑制心肌肥大 心肌肥大是心肌对抗超负荷做功而产生的缓慢而有效的代偿性机制，长此以往，最终将发展为心力衰竭。丹参素可以逆转心室组织中间隙链接蛋白43(Cx43)的减量调节作用，显示其隐藏的抗氧化活性以及细胞保护作用[13]。

2.2.3 改善心肌血流动力学 左心室收缩压(LVSP)、左心室收缩压最大升速率(+dp/dtmax)主要是反映心脏收缩功能的指标。在心脏导管法研究发现，使用丹参素钠注射液治疗后可显著增加LVSP及±dp/dtmax水平。即丹参素具有提高心肌泵血功能、增加心肌收缩力，加大心脏输出量等正性肌力作用[14]。

2.2.4 预防动脉粥样硬化 丹参素具有保护血管，抑制脂质沉积的作用，同时可预防动脉粥样硬化作用。丹参多酚不仅可改善脂质代谢还可通过影响血栓素A2（TXA2）/前列腺素I2（PGI2）的稳态而起到预防动脉硬化的作用，故被广泛用于防治心脑血管疾病。

2.2.5 抗心脏缺血再灌注损伤 缺血性心脏病发病率较高，除此之外心肌缺血-再灌注（MI/R）损伤也同样受到医学专家的关注。MI/R是心肌缺血损伤的延续和恶化。研究发现大鼠血清中的CK-MB、cTnI水平在MI/R损伤时升高，丹参素钠可降低这些酶的水平，说明丹参素钠能够抑制MI/R导致的心肌损伤[15]。此外，丹参素钠可显著抑制MI/R损伤的大鼠血清中TNF-a、IL-1、IL-6等炎性因子的产生和释放，有效拮抗炎症因子的产生，即可保护心肌细胞功能不受炎症损伤。

2.3 抗氧化应激损伤及抗炎 在各种因素（铁过载、辐射、应激反应等）病理状态时，机体组织中增多的ROS超出抗氧化系统的清除能力，机体即会处于氧化应激状态，不仅可以损伤DNA分子，造成组织结构的破坏，而且还可以通过产生过量的脂质过氧化物（Lipid peroxideLPO），破坏生物膜、干扰细胞微环境而诱导细胞凋亡，导致脏器功能障碍。

2.3.1 血液系统 铁过载骨髓造血细胞凋亡比例显著升高，造血集落单位数明显降低，CD34+细胞占单个核细胞比例也显著降低，然而这些改变可通过去铁/抗氧化作用后得到有效的恢复。进一步的研究发现，ROS相关信号传导因子p38MAPK、p-p38MAPK、p53和AKT介导了这个过程。可见铁过载可直接抑制骨髓造血细胞功能，而且还可作用于MSCs，使其造血支持能力减弱，间接发挥抑制骨髓造血的作用[16-17]。

2.3.2 胰腺 ROS与多价不饱和脂肪酸结合，形成多种脂质过氧化物，引起线粒体和溶酶体被膜破坏造成细胞死亡，还可破坏细胞质Ca2+内环境的稳定，引起Ca2+超载[18]。丹参多酚酸盐可提升血清超氧化物岐化酶水平，同时降低丙二醛水平，并有效减轻急性胰腺炎引发的损害[19]。

2.3.3 血管内皮 丹参多酚可使血管内皮功能部分改善恢复，具有保护血管内皮细胞的功能。主要机制包括：①丹参多酚通过降低细胞内氧自由基，降低氧化应激损伤，同时诱导NO的产生，使得ADMA浓度下降；②丹参多酚具有抑制血小板聚集的功效，减少5-羟色胺的释放,促进微循环，改变血管通透性，降低细胞内VE-Ca浓度；③丹参多酚具有抑制炎性反应作用，细胞间粘附分子的表达减少，从而抑制白细胞粘附、浸润内皮细胞[20]。

2.4 抗凝作用 丹参素具有改善内皮细胞合成的功能，并促进释放t-PA及PAI-I，目的在于促进纤溶系统活性，降低梗死的危险性。

2.5 抗抑郁 抑郁症现已成为全世界性的最为关注的精神卫生问题。通过对大鼠、小鼠游泳不动时间的影响发现皮质酮可诱导PCI2细胞生成，而丹参素具有保护PCI2细胞的能力，从而发挥抗抑郁功效，实验观察丹参素可达到与经典药物阿米替林一样的疗效，且不良反应少[21]。

2.6 抗肿瘤 肿瘤归属于细胞周期性疾病，细胞周期调控因子决定了肿瘤的发生，因此也成为抗肿瘤药物研发的主要靶点。丹参素可使MGC803细胞阻滞于G2/M期，同时促进细胞发生凋亡；下调细胞中CyclinB1蛋白的表达，使得Caspase-3与Caspase-6的活性明显升高，抑制肿瘤生长。陶丽[22]等研究得出，丹参素可能作用于肿瘤缺氧的晚期时间，通过清除ROS进而抑制ROS诱导的ERK1/2，AKT等细胞增殖信号的磷酸化水平以及Nrf2表达，最终抑制了非小细胞肺癌的生长。

2.7 神经系统保护 丹参多酚可有效可改善神经根及马尾神经的微循环、抵抗缺氧、消除水肿等作用，使症状得到缓解。其通过扩张血管、增加毛细血管的通透性发挥作用[23]。

2.8 用药安全性 丹参多酚目前广泛用于临床，安全性高，部分患者四肢、腰背部出现少量斑丘疹等过敏反应，予以抗过敏药物后皮疹均可消退，未见其他明显不良反应。徐元超等人[24]实验结果显示，在碱性环境下丹参素可出现自氧化现象,过程中会产生过多的ROS；而在酸性环境下抑制自氧化发生,但如果遇到Cu2+，则会一定程度对丹参素具有促氧化作用，通常会缓慢的进行自氧化。故需慎重考虑丹参素使用的环境因素。

3 小结

随着科学的不断发展，中药也进一步被提纯、加工，发挥着更大的功效，并且得到全球医学的认可。我们研究的丹参及其提取物现目前已广泛应用于临床治疗，对心脑血管、抗纤维化、抗炎、抗凝、保护神经、抗肿瘤等方面得到肯定的结果，由起初的复方丹参注射液，到丹参多酚注射液，制药工艺越来越好，安全性越来越高，得到临床医师的一致认可。相信在国人的不懈努力下，会源源不断的发现药物的多方面作用，也会有新的药物进入临床造福人类。

[1] 郭娟,张琰君,曾丽华.丹参素对电离辐射损伤人胚肝细胞L-02DNA的防护作用[J].第四军医大学,2012,23(2):499-500.

[2] 冯玉光,宗绪山,邢国辉，等.低氧下丹参酮A对人胃癌SGC-7901细胞HIF-1α与c-Myc表达的影响[J].山东医药,2010,50(1):7-8.

[3] 范慧霞.中药丹参药理作用研究概况[J].新疆中医药,2007,25(5):113-117.

[4] 唐静,戴立里,呙琳琳,等.肝纤维化中丹参素对TGF-β1,/Smads/ERK信号通路的影响及其相互关系[J].第三军医大学学报,2011,33(11):1159-1164.

[5] 武鹏宇,戴立里,唐静，等.丹参素对肝星状细胞增殖、活化及TGF β/BMP受体表达的影响[J].重庆医科大学学报,2010,35(9):1344-1347.

[6] 秦静,赵铭山,李君，等.丹参素干预对肺纤维化大鼠TGF-β 1/Smads信号通路的影响[J].中国病理生理杂志,2013,29(5):937-940,946.

[7] 郭飞,赵铭山.丹参素对博莱霉素致大鼠肺纤维化的治疗作用[J].山东医药,2011,51(13):24-25.

[8] Masaomi Nangaku,Hiroshi Nishi,Toshio Miyata,et al.Role of chronic hypoxia and hypoxia inducible factor in kidney disease[J].National Medical Journal of China,2008,121(3):257-264.

[9] 秦军燕,王琛,杨婧,等.5/6肾切除大鼠残肾组织HIF-1α、nNOS蛋白表达及丹参多酚酸盐的作用机制[J].中华肾脏病杂志,2014,30(2):147-148.

[10]Fracasso A,Baggio B,Ossi E.Glycosaminoglycans prevent the functional and morphological peritoneal derange-ment in an experimental model of peritoneal fibrosis[J].American Journal of Kidney Diseases,1999,33(1):105-110.

[11]张浩,徐奕,王建文,等.丹参素对高糖刺激腹膜间皮细胞分泌纤维连接蛋白和I型胶原的影响[J].中南大学学报(医学版),2011,36(1):44-50.

[12]王喜福,叶明,王劲松,等.丹参多酚酸盐对急性心肌梗死PCI术后CD14+单核细胞活性氧和Toll样受体的影响[J].心肺血管病杂志,2013,32(3):243-246.

[13]Tang YQ,Wang MH,Le XY,et al.Antiosidant and cardioprotective effects of Danshensu on isoproterenolinduced mydcardial hypertrophy in rats[J].Phytomedicine,2011,18(12):1024.

[14]陈维中,陈大贵,焦勇,等.丹参素对麻醉犬血流动力学的影响[J].药学实践杂志,2010,28(3):173-176.

[15]权伟,周丹,郭超,等.丹参素钠通过抑制炎症反应对心肌缺血-再灌注损伤的保护作用[J].中南药学,2012,10(12):885-888.

[16]Lu WY,Zhao MF,Xie F,et al.Free iron catalyzes oxidative damage to hematopoietic cells/mesenchymal stem cells in vitro and suppresseshematopoiesis in iron overload patients[J].Eur J Haematol,2013,91(3):249-261.

[17]柴笑，赵明峰，李德冠.铁过载对骨髓损伤小鼠造血功能的作用及机制研究[J].中华血液学杂志,2014,35(11):1000-1004.

[18]MARTINEZ-BURGOS M A,Granados M P,GONZALEZ A,et al.Involvement of ryanodine-operated channels in tert-butylhydroperoxide-evoked Ca2+mobilization in pancreatic acinar cells[J].J Exp Biol,2006,209:2156-2164.

[19]王宏志,何仁胜,方春华,等.奥曲肽与丹参多酚酸盐合用对急性胰腺炎大鼠氧自由基影响的研究[J].中国中西医结合消化杂志,2013,21(7):359-362.

[20]沈燕,冯海松,黎红华,等.丹参多酚对糖尿病大鼠血管内皮功能的保护作用[J].神经损伤与功能重建,2013,8(1):20-22,39.

[21]石翠格,李慧,王丽丽,等.丹参素钠的抗抑郁作用[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(7):170-173.

[22]陶丽,王生,赵杨,等.丹参素对非小细胞肺癌A549细胞内氧化还原状态及相关核转录因子的影响[J].中国中药杂志,2012,37(9):1265-1268.

[23]吴燕燕,孙煜,王易.丹参多酚酸盐活血化瘀作用的多元化药理作用[J].中国现代应用药学,2010,27(11):975-979.

[24]徐元超,杨屹,杜立波,等.丹参素自氧化与促氧化机理[J].物理化学学报,2010,26(7):1737-1741.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.27.086

天津市中医药管理局中西医结合基金资助项目（13120）

穆娟，E-mail：mujuan1981@hotmail.com