婴儿先天性糖基化异常Ia型1例报告

王海军陆相朋卢婷婷郑 宏丁 圆李东晓秦亚萍杨艳玲成怡冰

1. 郑州市儿童医院急诊科（河南郑州 450003）；2. 河南中医药大学第一附属医院儿科（河南郑州 450000）；3. 北京大学第一医院儿科（北京 100034）；4. 北京福佑龙惠遗传病专科门诊部（北京 100070）

婴儿先天性糖基化异常Ia型1例报告

王海军1陆相朋2卢婷婷2郑 宏2丁 圆3李东晓3秦亚萍4杨艳玲3成怡冰1

1. 郑州市儿童医院急诊科（河南郑州 450003）；2. 河南中医药大学第一附属医院儿科（河南郑州 450000）；3. 北京大学第一医院儿科（北京 100034）；4. 北京福佑龙惠遗传病专科门诊部（北京 100070）

目的探讨罕见遗传代谢病，先天性糖基化异常Ia型(CDG-Ia)的临床特点及诊疗。方法回顾分析1例因脑病及肝病被发现的CDG-Ia型婴儿的临床资料及基因检测结果，并复习相关文献。结果男性患儿，生后3个月出现颜面、躯干部皮疹，运动发育落后，营养不良，面颊部脂肪较丰满，四肢肌张力低下，双侧乳头凹陷。检查发现肝功能异常，轻度肾功能损害；发育商低下。头颅磁共振检查提示双侧额、颞部脑沟增宽，小脑萎缩。尿有机酸、血氨基酸及酯酰肉碱谱、生物素酶活性正常。基因测序显示患儿PMM2基因存在两处杂合突变点c.430T＞C（p.F144L）及c.713G＞C（p.R238P），确诊为CDG-Ia。患儿父母健康，各携带一个致病突变。患儿曾有一兄，智力运动障碍，8个月时死于肝肾功能损害、肾积水。结论CDG-Ia为常染色体隐性遗传病，对于不明原因的多脏器损害，特别是合并智能运动发育落后、斜视、乳头凹陷、小脑萎缩的患儿应该考虑本病的可能，PMM2基因检测有助诊断。

先天性糖基化异常Ia型； 遗传代谢病； 脑病； 小脑萎缩； 肝病

先天性糖基化异常（congenital disorder of glycosylation，CDG）是一组罕见的遗传代谢病，是由于聚糖合成或与其他复合体（蛋白质和脂质）结合过程缺陷引起的遗传代谢病，多为常染色体隐性遗传，患者多表现为严重的多脏器损害，常见神经系统损害及肝损害，婴幼儿早期病死率很高[1,2]。比利时儿科医师Jaeken等于1980年首次报道了CDG，迄今已知近80种生化亚型与糖基化缺陷有关，多根据酶缺陷的种类或部位命名[3,4]。先天性糖基化异常Ia型（CDG-Ia）是迄今为止在CDG中最常见的亚型，又称为磷酸甘露糖变位酶2基因突变导致CDG（PMM2-CDG），病变涉及几乎所有的器官系统，临床表现多种多样，并有不同的疾病程度[1]。现将郑州市儿童医院收治的1例PMM2-CDG患儿报告如下，并结合国内外文献进行分析，以提高对该病的认识。

1 临床资料

患儿，男，4个月。因皮疹1个月，发现运动发育落后及多脏器损害半个月入院。患儿于2月龄时出现面部、躯干片状皮肤干燥，3月龄出现散在皮疹。患儿3个半月时仍不能抬头，当地医院检查发现肝损害，头颅磁共振（MRI）显示双侧额、颞部脑沟增宽、小脑萎缩。入院前一天患儿发热，体温38.1℃，咳嗽，无呕吐及腹泻。患儿父母健康，非近亲婚配，母孕期无异常。患儿为G2P2，足月剖宫产出生，Apgar评分正常，出生体质量3.1 kg，无窒息史，无病理性黄疸，母乳喂养。父母第1胎亦为男婴，生后智力运动落后，8个月时发现肝肾功能异常、肾积水，夭折，病因不明。入院体格检查：体温36.8℃，心率120次/min，呼吸32次/min，身长65 cm（均值±1SD），体质量5.5kg（＜均值－2SD）；营养不良貌，双眼内斜视，双眼睑潮红，结膜无充血，巩膜无黄染，追视、追听反应差，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏；面颊部脂肪较丰满，躯干皮下脂肪少；皮肤黏膜无黄染、出血点，颜面、躯体可见红色斑丘疹，口鼻及眼周较重，部分有渗液、结痂、脱屑，压之褪色，颈部淋巴结未触及肿大；头围41 cm，前囟1.0 cm×1.0 cm，胸廓对称无畸形，双乳头凹陷，心肺未见异常；腹平软，肝肋下约4.0cm，质地硬，脾肋下1.0 cm，质地中等；阴囊鞘膜积液；双手拇指内收，无抓物意识，竖头不稳，四肢肌张力低，肌力2级，膝腱反射减弱，双侧巴氏征（－）。Alberta婴儿运动评估相当于1.7个月，GESELL发育诊断量表显示平均发育商36.6分，提示重度发育落后。实验室检查：血白细胞10.26×109/L，中性粒细胞0.13，淋巴细胞0.68，嗜酸性粒细胞0.11；血红蛋白107 g/L，红细胞平均体积78.98 fL；血小板403.0×109/L，余未见异常；空腹血糖4.51 mmol/L，血清总蛋白46.0 g/L，白蛋白30.9 g/L，球蛋白15.1 g/L，前白蛋白98.4 mg/L；丙氨酸转氨酶349 U/L，天冬氨酸转氨酶884 U/L，天冬氨酸转氨酶同工酶143.5 U/L，谷酰胺转肽酶56 U/L，总胆汁酸98.3 mmol/L，碱性磷酸酶735 U/L；血清电解质、氨、乳酸、尿素氮、肌酐、尿酸、心肌酶谱均无异常；甲状腺功能无异常；TORCH相关病毒抗体阴性；尿β2微球蛋白5.20 mg/L。腹部彩超显示肝实质弥漫性回声改变，肝脏、双肾体积大，双肾皮质回声增强。超声心动图未见异常。心电图显示窦性心动过速。入院诊断：发育落后，肝损害，湿疹。

给予生物素、左卡尼汀、葡醛内酯片和维生素等治疗；布地奈德雾化，利巴韦林抗病毒治疗。治疗2d患儿咳嗽好转，7 d双侧下颌溃烂、渗液较前有所减轻，躯干部仍红色斑丘疹，部分结痂，脱屑，下肢皮疹逐渐消退。行血氨基酸及酯酰肉碱谱分析，结果显示：酪氨酸、亮氨酸、缬氨酸、精氨酸、鸟氨酸降低，考虑为营养不良导致的多种氨基酸缺乏；游离肉碱及酯酰肉碱谱正常；尿液己二酸、辛二酸、辛烯二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基戊二酸、己酰甘氨酸浓度增高，提示为非酮症性二羧基酸尿症，为营养不良所致。血液生物素酶活性正常（145.82%）。复查血清丙氨酸转氨酶正常（38 U/L），天冬氨酸转氨酶降低（54 U/L），总胆汁酸、血糖、胆固醇正常。IgG 3.15 g/L，IgA0.5 g/L，IgM 0.32 g/L，IgE正常。甲胎蛋白2 831ng/mL。血沉及多种抗体检测未见异常。全腹部CT平扫及肺部轴位CT平扫提示双侧胸腔少量积液；肝脏密度弥漫减低，脾脏稍大。

经家长知情同意，抽取患儿及其父母静脉血，采用靶向捕获二代测序及Sanger测序验证进行代谢病相关基因分析（北京金准科技基因科技有限公司），结果显示：患儿PMM2基因外显子区域发现2个已知杂合突变点，分别为c.430T＞C（p.F144L）和c.713G＞C（p.R 238 P）。患儿父母均为正常临床表型的携带者，其中c.430T＞C突变来自父亲，导致氨基酸改变p.F144L[5]；c.713G＞C突变来自母亲，导致氨基酸改变p.R238P。见图1。

患儿确诊后即开始免乳糖饮食，保肝治疗，并给予甘露糖补充治疗。8个月后复查，一般情况好转，肝肾功能正常，智力运动缓慢进步。现患儿17个月，身长74 cm（＜均值－2SD），体质量7 kg（＜均值－2SD），会无意识叫“爸爸、妈妈”，追视、追听可，肌张力低下，能翻身，不会坐，不会爬，不会站，不会主动抓物。

2 讨论

CDG-Ia（PMM2-CDG, MIM 212065）是由于PMM2基因突变导致编码的磷酸甘露糖变位酶2（phosphomannose mutase 2, PMM2）缺乏所致，是目前CDG中所确定的突变数量最多的类型。Haeuptle等[7]总结迄今有超过100余种突变报道，包括错义突变、无义突变、移码突变、剪接缺陷以及外显子8完全缺失等，分散在PMM2基因各个部分并且产生广泛的蛋白质缺陷，其中p.Arg141His是在北欧人群中最常见的致病突变，p.Phe119Leu是第二常见的突变。PMM2调控6-磷酸甘露糖和1-磷酸甘露糖的相互转换，在蛋白质和脂质糖基化中起重要作用。PMM2的缺陷会导致在胞浆中甘露糖合成途径中的第二步（6-磷酸甘露糖转化为1-磷酸甘露糖）障碍，导致GDP-甘露糖的合成减少。这种核苷酸糖在内质网中用于组装多萜醇磷酸甘露糖寡糖前体，故GDP-甘露糖的合成缺陷会导致许多糖蛋白包括血清蛋白、溶酶体酶和细胞膜糖蛋白等缺乏，累及多系统病变[8]。

图1 患儿及其父母PMM2基因突变分析

检索CDG-Ia/PMM2-CDG国内外文献资料，关于CDG我国仅有个例报告。自建库至今发表的文献中，中国知网检索到2篇相关文献，万方数据库检索到3篇相关文献，其中任长红等[9]报告2例PMM2基因复合杂合突变患儿。截止2009年全球范围内已有超过800例CDG-Ia患者被报道，发病率约1/20 000-1/50 000[7]。CDG-Ia患者均具有高度可变的临床表现，涉及几乎所有的器官系统，轻重不同，从严重的孕期流产到几乎正常的表型。通常出生时正常，在新生儿期出现临床症状，常表现为松软儿，浮肿、腹水、胸腔积液，多器官衰竭，因此可在新生儿期被诊断。婴儿期最主要的特点是肌张力低下、乳头内陷和不寻常的皮下脂肪垫，并且可能出现畸形，如突出的耳朵、高额头、三角脸、上唇薄等[10]。虽然这些是非常常见的症状，但是容易被忽视。CDG-Ia患者临床进展通常分为三个阶段（婴儿多系统损伤阶段，婴儿晚期或儿童期共济失调-智力残疾阶段和成人稳定的残疾阶段）。大多数婴儿早期可存活，但由于多器官衰竭，病死率高达20%[11]。多脏器损害是本病的主要表现，Grünewald[12]总结CDG-Ia临床症状体征包括：①神经系统损害，是CDG-Ia的主要表现，导致发育迟缓、癫痫、脑卒中样发作、肌无力、周围神经病变、脑与巨脑畸形、髓鞘化延迟，一些患者小脑发育不良，类似Dandy-Walker综合征；②心血管损害，导致肥厚性心肌病、心包积液、心肌缺血、心包填塞；③泌尿系统异常，如肾病综合征、肾小管病、多囊肾；④消化系统损害，呕吐、迁延性腹泻、蛋白丢失性肠病、肝功能异常、肝肿大，肝组织病理分析可见肝纤维化、肝硬化、肝细胞片状夹杂物；⑤血液系统异常，贫血、血小板减少、凝血功能障碍、血栓形成；⑥内分泌功能异常，如高胰岛素低血糖症、甲状腺功能减退、高促性腺素低性腺激素水平；⑦眼睛异常，如眼球运动异常、斜视、白内障、视网膜色素变性、眼球震颤、短暂皮质盲；⑧骨骼损害，骨质疏松、关节挛缩、脊柱后凸畸形、脊柱侧凸、四肢短；⑨表观异常，轻度畸形的面部特征，脂肪分布异常、乳头内陷；⑩免疫功能缺陷，复发性感染、低丙种球蛋白血症；⑪其他，常见低蛋白血症，低血糖，血清转氨酶升高，胆固醇、三酰甘油降低，抗凝血酶Ⅲ降低，凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ降低，蛋白C和S降低，血清FSH、LH和催乳素升高，游离甲状腺素（T4）降低。

本例患儿生后智力运动发育落后、无力，生后2～3个月出现严重皮疹，家族史中曾有一兄婴儿期夭折，病情类似，高度提示遗传代谢病。经尿有机酸、血氨基酸及酯酰肉碱谱、生物素酶分析后排除了氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病。经基因分析检出PMM2基因外显子区域两处杂合突变点：c.430T＞C，c.713G＞C(胸腺嘧啶＞胞嘧啶，鸟嘌呤＞胞嘧啶)，导致氨基酸改变p.F144L，p.R238P(苯丙氨酸＞亮氨酸，精氨酸＞脯氨酸)，均为已报道致病突变，确诊为CDG-Ia。患儿PMM2基因的双杂合突变分别来自于其父母，为复合杂合突变，符合常染色体隐性遗传规律。因家长不同意进行家族中其他人的基因检测，未能完善家系检查。患儿临床表现为智力运动发育落后、无力、肝功能异常、血脂异常，符合CDG-Ia的特点[13]。患儿血清促甲状腺素轻度增高，合并轻度肾功能不全为本症所致。患儿面部脂肪分布异常、乳头凹陷、斜视，虽然是本症的临床特征，但容易被忽视[14]。因此，对于不明原因的多脏器损害，特别是合并智能运动发育落后、斜视、乳头凹陷、小脑萎缩和凝血功能障碍的患儿应该考虑本病的可能。

CDG-Ia临床表现复杂，疾病程度轻重不一，基因型和表型之间缺乏相关性，在一般情况下，所有基因型个体均可表现出发育迟缓、小脑萎缩、周围神经病变、脑卒中样发作或发作性昏迷、癫痫、视网膜色素变性、斜视、骨骼畸形和肝病等[15]。此外，PMM2基因型相同的患者临床表现也有不同，这表明临床表现受环境和遗传因素的影响。因此，临床诊断CDG-Ia难度较大，容易误诊。本例患儿曾先后考虑多种羧化酶缺乏症、先天性肌病的可能。本病的诊断应基于临床表现、实验室检查、神经影像学等，可通过血液转铁蛋白电泳、皮肤成纤维细胞和白细胞PMM酶活性测定、糖链结构分析和基因突变分析确诊[16,17]。

目前，对于PMM2-CDG尚无特殊治疗方法，口服或静脉补充甘露糖剂已被证明有效，其余治疗多为对症处理，如保肝治疗、营养支持。对进食困难的患儿应给予鼻饲喂养，对智力运动障碍患儿进行物理治疗及言语训练。对骨质疏松患儿可补充双膦酸盐，对于甲状腺功能减退儿童应补充甲状腺素等。PMM2-CDG治疗是一个综合、细致的过程，需要个体化饮食与药物干预，监测发育及脏器功能，了解疾病的进展，及时实施适当的治疗方案[12,16]。

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Congenital disorder of glycosylation type 1a: a case report

WANG Haijun1, LU Xiangpeng2, LU Tingting2, ZHENG Hong2, DING Yuan3, LI Dongxiao3, QIN Yaping4, YANG Yanling3，CHENG Yibing1
(1. Department of Emergency, Zhengzhou Children's Hospital, Zhengzhou 450003, Henan, Chian; 2. Department of Pediatrics, The First Affiliate Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, Henan, Chian; 3. Department of Pediatrics, The First Hospital of Beijing University, Beijing 100034, China; 4. Out-patient Department, Beijing Fuyou Longhui Genetic Disease, Beijing 100070, China)

ObjectiveTo explore the clinical features, diagnosis, and treatment of congenital disorder of glycosylation type 1a (CDG-Ia), a rare inherited metabolic disease.MethodsThe clinical data and the gene detection results of one case of CDG-Ia which was discovered because the case had encephalopathy and hepatopathy were retrospectively analyzed. The related literatures were reviewed.ResultsMale infant suffered with face and trunk rash, motor development retardation, malnutrition, cheek fat plump, low limbs muscle tone, and bilateral crater nipple at 3 months old. Abnormal liver function and mild renal impairment were found after examination. The development quotient was low. Head MRI showed that bilateral frontal and temporal sulcus widening, and cerebellar atrophy. Urinary organic acids, amino acids, carnitine, and biotin activities were normal. Gene sequencing revealed that there were two heterozygous mutations, c.430T＞C (p.F144L) and c.713G＞C (p.R238P), in the PMM2 gene. The diagnosis of CDG-Ia was confirmed. Both of the infant’s parents were healthy, and each of them carries a pathogenic mutation. The infant had an elder brother who had mental disorder and died for liver and kidney function damage and hydronephrosis at 8 months old.ConclusionCDG-Ia is an autosomal recessive disease. For infants with unexplained multiple organ damage, especially combined with intelligent and motor development retardations, strabismus, nipple retraction, and cerebellar atrophy, the possibility of CDG-Ia should be considered. Gene detection of PMM2 can help the diagnosis.

congenital disorder of glycosylation type 1a; inherited metabolic diseases; encephalopathy; cerebellar atrophy; hepatopathy

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.03.010

2016-10-12）

（本文编辑：梁 华）

成怡冰 电子信箱：1370382931@163.com