医用臭氧大剂量膝关节腔注射治疗膝关节骨性关节炎的疗效研究

邵鸿生，王团胜，张积春，王丹丹，曾伟杰，柴文晓

（1.甘肃省康复中心医院，甘肃兰州730000；2.甘肃省玛曲县人民医院，甘肃甘南747300；3.甘肃省兰州兰石医院，甘肃兰州730030；4.甘肃省人民医院，甘肃兰州730000）

医用臭氧大剂量膝关节腔注射治疗膝关节骨性关节炎的疗效研究

邵鸿生1，王团胜2，张积春3，王丹丹1，曾伟杰1，柴文晓4

（1.甘肃省康复中心医院，甘肃兰州730000；2.甘肃省玛曲县人民医院，甘肃甘南747300；3.甘肃省兰州兰石医院，甘肃兰州730030；4.甘肃省人民医院，甘肃兰州730000）

目的大剂量（60～80 mL）医用臭氧关节腔注射治疗膝关节骨性关节关炎的临床疗效观察。方法采用WOMAC(the Western Ontario and McMaster)评分标准依据评分匹配分组的方法将184例患者膝关节分成臭氧组和对照组。大剂量臭氧组关节腔内注射医用O3-O2混合气体药60～80 mL，小剂量臭氧组关节腔内注射医用O3-O2混合气体药＜20 mL，对照组为封闭组。用1%利多卡因加曲安奈德注射液关节腔内注射治疗。均治疗1个疗程(每周1个疗程，5次为1个疗程），最后1次治疗完临床观察3个月采用WOMAC评分法评定临床疗效。结果治疗后3个月WOMAC评分明显降低，临床疗效评分升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。从结果来看，治疗膝关节骨性关节炎临床疗效观察，大剂量医用臭氧＞小剂量医用臭氧＞封闭。结论医用臭氧大剂量关节腔注射治疗膝骨性关节炎疗效明显优于小剂量及封闭封闭治疗，且微创无并发症，值得临床推广。

膝关节；医用臭氧；关节腔注射

随着老龄化社会的到来，膝关节骨性关节炎发病总数不断增加。膝关节骨性关节炎(knee osteoar thrit is，OA)病理特征以关节软骨退行性改变、软骨磨损、骨质反应性增生硬化及滑膜肿胀粘连为特征的慢性进行性疾病，主要表现为不同程度的功能障碍和关节肿痛[1-2]。临床常表现以膝关节疼痛（压痛，静息痛）活动后明显，关节腔积液、肿胀及关节畸形为特点，是致残的首要原因。治疗的主要目的是减轻或消除疼痛、矫正关节畸形、改善或恢复关节功能以及提高患者的生活质量，治疗方式主要包括保守治疗[2-3]、手术治疗[4]及组织工程和基因治疗。如何根据患者的情况选择适宜性OA治疗方法，是目前骨科领域关注的焦点问题之一。近十年来，多个专家学者临床实践及医学文献报道医用O3-O2混合气体关节腔注射治疗OA取得很好的效果，而且安全、微创、价格低廉值、容易普及，是值得推广的适宜性新技术。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2012年8月～2015年2月纳入研究的膝关节骨性骨关节炎病例184例，采用WOMAC(theWestern Ontario and McMaster)评分标准依据评分匹配分组的的方法将275例患者膝关节分成臭氧大剂量组、臭氧小剂量组和对照组（封闭组）。3组患者性别比例、年龄及体质量等比较差异均无统计学意义，具有可比性。患者临床资料见表1。

1.2 诊断标准依据美国骨科医学会2013年颁布的《膝关节骨关节炎循证医学指南》(第二版)[5]（1）近1个月内反复膝关节疼痛。（2）线片(站立或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和/或囊性变、关节缘骨赘形成。（3）关节液(至少2次)清亮、黏稠，WBC＜2 000个/mL。（4）中老年患者（≥40岁)。（5）晨僵≤3 min。活动时有骨摩擦音(感)。综合临床、实验室及X线检查，符合1+2条或1+3+5+6条或1+4+5+6条，以确定诊断。

表1 3组患者一般资料比较（x±s）

1.3 排除非骨关节病排除以下原因所致的关节炎，如创伤性骨关节炎、关节强直。骨肿瘤、感染性关节炎、风湿和类风湿性关节炎等。病历资料排除方面：依从性差、治疗出现不良发应、在观察期间合并其他疾病用药可能影响疗效的观察者或失访的患者。

1.4 禁忌证严重的心肝肾功能不全。活动性胃肠道疾病，急性炎症，甲亢患者（包括未控制的甲状腺功能亢进）。妊娠期及哺乳期患者。臭氧过敏，6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏也就是(蚕豆病）。

1.5 治疗方法患者或家属签订治疗知情同意书。经过专业培训的副主任医师进行治疗。患者仰卧位，膝关节屈曲70°～90°，在膝眼（髌骨外侧缘与下缘的交叉点）处龙胆紫标记且消毒3遍，铺洞巾，在严格无菌条件下戴手术手套用7号针头10 mL注射器抽1%利多卡因1 mL，从标记处向内下穿刺有突破感抽吸无阻力提示穿刺成功，若有积液先抽完积液。向关节腔内缓慢脉冲注射医用O3-O2混合气体30μg/mL，60～80 mL，臭氧治疗仪（中国山东淄博前沿医疗器械公司，型号：ZAMT-100型），在数字化透视X光机（型号：TOSHIBAEX）监视下见气体于关节腔内弥散均匀（见图a-d），拔针贴创可贴。用绷带上下紧中间松的方法包扎膝关节周围，被动屈伸活动3～5次。每周1次，5次为1个疗程。对照组用同样的方法穿刺成功后关节腔注射2%利多卡因3 mL+2 mL曲安奈德注射液（生产地：浙江仙居制药有限公司，规格：5 mL:50 mg）+8 mL生理盐水，关节腔注射。每周1次，5次为1个疗程。治疗期间停止其它药物及物理治疗。

图（a-d）：患者F65Y,双膝关节骨性关节炎，O3-O2注入关节腔内弥散均匀

1.6 膝关节功能和疗效评定采用WOMAC（the Western Ontario and McMaster）评分法评定临床疗效。测量工具WOMAC骨关节炎指数是评估疼痛、僵硬和身体功能障碍的一个多维的疾病特异性自我评估问卷调查量表[6-7]。陈蔚等解放军总医院科技创新基金(09K M M 22)课题,研究调查西安大略和麦克马斯特大学(WOMAC)骨关节炎指数，结果[8]各评分部分和总分的组内相关系数分别是0.937、0.914、0.856、0.921。结论WOMAC骨关节炎指数具有极好的信度。该量表包括5个评价疼痛项目、2个评价僵硬项目和17个涉及日常活动完成困难程度的功能项目。24个项目都采用疼痛视觉模拟评分法（Visual Analogue,VAS）评定治疗前后各时期的疼痛程度。用100 mm的VAS评分尺，范围从0mm(没有疼痛、僵硬或困难)到100 mm(极端疼痛、僵硬或困难)。轻度疼痛（0～4分），中度疼痛（5～6分），重度疼痛（7～10分）。

1.7 统计学方法本研究数据均用SPSS13.0统计软件处理，计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后组间视觉模拟评分值VAS变化两组患者VAS评分治疗前差异无统计学意义，第5次治疗1周后VAS评分降低，临床疗效评分升高，组间差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗结束后3个月评分明显降低，临床疗效评分升高，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 治疗前后组间视觉模拟评分值VAS变化（x±s）

2.2 骨关节炎指数评分比较WOMAC骨关节炎指数评分治疗前后分别为臭氧大剂量组（142.03±4.97）分，臭氧小剂量组（141.12±6.78）分，封闭组（142.57±5.65）分。治疗1个疗程后臭氧大剂量组评分为（76.32±4.12）分，臭氧小剂量组评分为（84.06±4.37）分。封闭组评分为（93.24±5.71）分。治疗结束3个月WOMAC臭氧大剂量组评分为（48.63± 5.38）分，臭氧小剂量组评分为（56.72±3.86）分，封闭组评分为（63.53±4.79）分。差异具有统计学意义(P＜0.05)。

见表3。

表3 (WOMAC)骨关节炎指数评分比较（±s）

表3 (WOMAC)骨关节炎指数评分比较（±s）

注：与治疗前比较，P＜0.05；两组臭氧组与封闭组间比较，P＜0.05

封闭组（n=96）141.12±6.78 112.52±5.06 93.24±5.71 63.53±4.79组别治疗前第3次治疗后第5次治疗后随访3个月大剂量组（n=87）140.03±4.97 94.46±4.16 76.32±4.12 48.63±5.38小剂量组（n=92）142.57±5.65 104.5±15.23 84.06±4.37 56.72±3.86

3 讨论

OA病理生理变化以关节软骨胶原纤维断裂、蛋白多糖进行性耗损为特征，其发病涉及到软骨细胞和软骨基质两方面，关节软骨细胞的损伤是OA发病的主要原因，OA的病理改变过程中，软骨细胞的代谢异常在关节软骨的变性、破坏及周围软组织的炎症改变中占有十分重要的地位[9]。

该病治疗的目的为缓解疼痛，改善关节功能，保护关节，主要是物理治疗及药物治疗，严重者以人工膝关节治疗为主，是中老年致残的首要原因。

臭氧是三个氧原子组成的活性氧，是一种强氧化剂，分子质量为48。具有强烈刺激性气味的不稳定气体，易溶于水，在标准大气压下溶解度是O2的13倍，空气的25倍。不利的一面，臭氧浓度大于6.25×10-6mol/L时，对鼻腔、眼睛、喉管有刺激性。同时也是非常安全的气体药，当浓度增加时，人体就会嗅到刺激气味而采取必要防护措施而免受其害。世界使用臭氧已有一百多年历史，世界上没有报道因臭氧中毒而导致死亡的病例报道[9]。

2000年，南方医院何晓峰教授[10]把臭氧疗法作为新兴治疗方法引进中国，臭氧疗法因疗效肯定已在全国一千多家医疗机构应用，范围涉及疼痛、骨关节炎、妇科炎症、溃疡、窦道、病毒性肝炎、脑梗塞，并取得丰硕的成果。臭氧在关节腔内注射作为治疗膝关节骨性关节炎的新方法因疗效肯定迅速在中国大地兴起。臭氧具有免疫激活、生物调节作用、激活抗氧化酶和清除自由基作用，并通过与滑膜及软骨组织的接触能够氧化组织内的蛋白多糖导致水分子的脱失，从而减轻滑膜水肿和炎症反应、起到快速止痛的作用及促进软骨修复的作用。

臭氧对组织微环境的影响多位学者研究课题，余斌等[11]研究显示35μg/L浓度的臭氧对大鼠关节软骨有保护作用，减轻软骨对炎症的损伤，并显示关节灌洗液中SOD（超氧化物歧化酶）水平上升，MDA水平下降（丙二醛）。王清洋等研究40μg/L浓度臭氧可减轻炎症对兔对膝关节软骨的损伤，明显降低关节液中蛋白多糖含量。刘甬民等研究显示30μg/L浓度的臭氧可使中晚期关节炎患者关节软骨中的聚蛋白多糖酶1（Agase-1）水平上升，基质金属蛋白酶组织抑制因子3（TIMP-3）水平下降。李丹枫、张文超研究分别以30μg/L、35μg/L浓度的臭氧治疗膝关节骨性关节炎，研究显示关节液中基质金属酶MMP-1、MMP-9含量明显降低。臭氧对细胞炎症因子的影响，张文超[12]，李丹枫等[13]的临床治疗实验显示30μg/L和35μg/L臭氧气体可使膝关节炎患者关节液内TNF-α、1L-6、NO水平明显降低。

臭氧治疗骨性关节炎的主要机理总结如下：（1）刺激抗氧化酶的过度表达中和炎症反应中过量的反应性氧化产物。（2）刺激拮抗炎症反应的细胞因子和/或免疫抑制细胞因子释放，如1L-10（白介素10）、TFGβ1等。（3）刺激血管内皮细胞释放NO及PDGF等引起血管扩张，从而达到促进炎症吸收的作用。（4）直接作用于神经末梢，刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽物质，并直接破坏5-羟色胺、缓激肽等致痛物质，达到镇痛作用。（5）刺激软骨细胞增殖且重新排列，修复关节面。改变关节内环境，促使关节液中SOD含量上升，MOD水平下降，使软骨免受损伤，延缓关节退行速度。（6）本研究证实关节腔大剂量注射臭氧（＞60 mL）可使滑膜黏连分离，恢复关节功能和缓解因关节黏连而导致的疼痛。

3组病例对比结果：3组治疗过程中及治疗后3个月后患者疼痛明显减轻，僵硬及关节功能显著改善。以上治疗充分证明：大剂量O3-O2治疗膝关节骨关节病能有效改善疼痛和功能，且损伤小，无并发症及后遗症，为膝关节骨性关节炎的有效方法，且明显优于小剂量O3-O2及封闭治疗，值得临床推广应用。

目前医用臭氧治疗效果肯定，共识：浓度与治疗作用和细胞毒性关系，高浓度O3-O2可致组织结构破坏，中等浓度O3-O2发挥调节作用，低浓度O3-O2可增加组织局部氧含量。还存在不足之处：臭氧浓度控制欠精准，剂量适应性选择，基础研究和询证医学研究不足。建议在医疗实践中不断探索医用O3-O2在不同疾病应用的浓度和剂量，不断推广绿色疗法。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.05.017

柴文晓，E-mail：Chaiwenxiao@126.com