成纤维细胞生长因子21和尿微量白蛋白与2型糖尿病患者下肢大血管病变的关系研究

刘 静，刘晓莺，祁军安

·论著·

成纤维细胞生长因子21和尿微量白蛋白与2型糖尿病患者下肢大血管病变的关系研究

刘 静1，刘晓莺1，祁军安2

目的 探讨成纤维细胞生长因子21(FGF-21)和尿微量白蛋白(mAlb)与2型糖尿病(T2DM)患者下肢大血管病变的关系。方法 选取2015年5月—2016年5月榆林市第一医院收治的T2DM患者127例，根据是否合并下肢大血管病变分为无病变组68例和病变组59例；另选取同期榆林市第一医院收治的非糖尿病下肢大血管病变患者30例作为对照组。比较3组患者临床资料和实验室检查指标并进行Pearson相关性分析，T2DM患者下肢大血管病变的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。结果 3组患者性别、年龄、体质指数(BMI)、舒张压(DBP)和三酰甘油(TG)比较，差异无统计学意义(P>0.05)；病变组患者糖尿病病程长于无病变组，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于无病变组，空腹血糖(FBG)高于对照组(P<0.05)；病变组患者收缩压(SBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、胱抑素C(Cys-C)、FGF-21及mAlb高于对照组和无病变组，肾小球滤过率估计值(eGFR)低于对照组和无病变组(P<0.05)；无病变组患者FBG及HbA1c高于对照组，TC低于对照组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示，FGF-21与病变组患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C及mAlb呈正相关(r值分别为0.317、0.269、0.356、0.407、0.392、0.337、0.504，P<0.05)，与eGFR呈负相关(r=-0.473，P<0.05)；mAlb与病变组患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr及Cys-C呈正相关(r值分别为0.295、0.316、0.412、0.513、0.447、0.508，P<0.05)，与eGFR呈负相关(r=-0.531，P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，Cys-C〔OR=2.039，95%CI(1.185，3.496)〕、FGF-21〔OR=2.207，95%CI(1.126，4.331)〕、mAlb〔OR=2.308，95%CI(1.549，3.461)〕是T2DM患者下肢大血管病变的影响因素(P<0.05)。结论 FGF-21和mAlb是T2DM患者下肢大血管病变的影响因素。

糖尿病，2型；糖尿病血管病变；成纤维细胞生长因子；尿微量白蛋白；影响因素分析

刘静，刘晓莺，祁军安.成纤维细胞生长因子21和尿微量白蛋白与2型糖尿病患者下肢大血管病变的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(3)：49-53.[www.syxnf.net]

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大血管病变为2型糖尿病(T2DM)的常见并发症之一，是导致患者残疾、死亡的主要原因，其中下肢大血管病变是大血管病变的主要类型，可引发糖尿病足，严重时甚至可导致下肢截肢[1]。下肢大血管病变的早期临床症状不典型，且缺乏特异性，给疾病的早期诊断和治疗造成困难[2]，故探讨下肢大血管病变的早期诊断指标已成为临床研究重点之一。成纤维细胞生长因子21(FGF-21)是成纤维细胞生长因子(FGF)家族的新成员。研究表明，FGF-21具有类胰岛素功能，可抑制血糖素分泌、降低血脂、增加胰岛敏感性，且其与血管内皮细胞功能有关，在心血管疾病发生、发展中发挥着重要作用[3-5]。尿微量白蛋白(mAlb)可作为评估早期肾功能损伤的指标，也可反映动脉粥样硬化程度，是心血管疾病的独立危险因素[6]。本研究旨在探讨FGF-21和mAlb与T2DM患者下肢大血管病变的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年5月—2016年5月榆林市第一医院收治的T2DM患者127例，符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的糖尿病诊断标准，其中男58例，女69例；平均年龄(59.8±10.6)岁；平均体质指数(BMI)(24.7±3.3)kg/m2。排除急慢性感染、自身免疫系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、严重缺氧及应激状态患者。所有患者入院后行下肢血管彩色多普勒超声检查，并根据是否伴有下肢大血管病变分为无病变组68例和病变组59例。另选取同期榆林市第一医院收治的非糖尿病下肢大血管病变患者30例作为对照组。本研究经榆林市第一医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 收集所有患者临床资料，包括性别、年龄、BMI、糖尿病病程、血压〔收缩压(SBP)、舒张压(DBP)〕。采用江苏鱼跃医疗设备有限公司生产的水银柱式血压计测量血压，测量前30 min内禁止吸烟、食用刺激性食物，排空膀胱，安静休息5 min，取站立位，待患者从卧位改为站立位2 min后测量，血压计置于患者心脏水平位置，连续测量2次，每次间隔5 min，取平均值。

1.2.2 实验室检查指标 患者空腹8～10 h，于次日晨起采集空腹静脉血6 ml，采用日本日立7100型全自动生化分析仪及配套试剂检测空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂指标〔三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、胱抑素C(Cys-C)；应用肾脏病饮食改良(MDRD)简化公式估算肾小球滤过率估计值(eGFR)，eGFR=186×Scr-1.154×年龄-0.203(×0.742女性)；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测FGF-21，试剂由北京科瑞美科技有限公司提供；留取患者晨起尿液5 ml(留尿期间避免剧烈运动及高蛋白饮食)，3 500 r/min离心10 min，取上层尿液，采用免疫比浊法检测mAlb，仪器为7100型全自动生化分析仪。

1.2.3 下肢血管彩色多普勒超声检查 采用德国西门子ACUSON S2000彩色多普勒超声诊断仪检查下肢血管，检查时患者依次取平卧、侧卧和俯卧位，分别检查双侧股总动脉、股深动脉、股浅动脉、胫前动脉、胫后动脉、腘动脉、腓动脉、足背动脉，并检测动脉内膜厚度。彩色多普勒超声检查结果出现动脉内膜增厚(>1 mm)、斑块(单发、多发、弥漫性)及狭窄(>30%)中任意一项时诊断为下肢大血管病变[7]。

2 结果

2.1 临床资料和实验室检查指标 3组患者性别、年龄、BMI、DBP和TG比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者SBP、FBG、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、Scr、Cys-C、eGFR、FGF-21及mAlb比较，差异有统计学意义(P<0.05)；病变组患者糖尿病病程长于无病变组，HDL-C低于无病变组，FBG高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；病变组患者SBP、HbA1c、TC、LDL-C、BUN、Scr、Cys-C、FGF-21及mAlb高于对照组和无病变组，eGFR低于对照组和无病变组，差异有统计学意义(P<0.05)；无病变组患者FBG及HbA1c高于对照组，TC低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 3组患者临床资料和实验室检查指标比较

注：BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，Cys-C=胱抑素C，eGFR=肾小球滤过率估计值，FGF-21=成纤维细胞生长因子21，mAlb=尿微量白蛋白；1 mm Hg=0.133 kPa；“-”表示无相关数据；与对照组比较，aP<0.05；与无病变组比较，bP<0.05；c为χ2值，d为F值，e为t值

2.2 相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，FGF-21与病变组患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C、mAlb呈正相关(r值分别为0.317、0.269、0.356、0.407、0.392、0.337、0.504，P<0.05)，与eGFR呈负相关(r=-0.473，P<0.05)；mAlb与病变组患者糖尿病病程和HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C呈正相关(r值分别为0.295、0.316、0.412、0.513、0.447、0.508，P<0.05)，与eGFR呈负相关(r=-0.531，P<0.05)。

2.3 多因素Logistic回归分析 将T2DM患者下肢大血管病变作为因变量，将3组患者临床资料和实验室检查指标中有统计学意义的指标作为自变量(变量赋值见表2)进行多因素Logistic回归分析，结果显示，Cys-C、FGF-21、mAlb是T2DM患者下肢大血管病变的影响因素(P<0.05，见表3)。

表2 变量赋值

表3 T2DM患者下肢大血管病变影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of lower extremity macroangiopathy in patients with T2DM

变量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)糖尿病病程0.0340.0510.4390.5081.034(0.936,1.044)SBP0.0210.0270.6280.4281.042(0.941,3.316)FBG0.0290.2900.0100.9201.029(0.581,1.821)HbA1c0.2170.1432.2880.1301.241(0.882,1.456)TC0.4690.2882.6540.1031.596(0.910,2.809)LDL-C0.0400.2460.0270.8691.038(0.645,1.667)HDL-C-0.2600.2541.0460.3060.769(0.471,1.270)BUN0.3140.1972.5540.1101.371(0.921,2.111)Scr-0.0140.0850.0280.8660.990(0.827,1.106)Cys-C0.7150.2776.6510.0102.039(1.185,3.496)eGFR0.2780.3980.1890.4851.318(0.607,2.884)FGF-120.7910.3145.2890.0212.207(1.126,4.331)mAlb0.8390.20516.832<0.0012.308(1.549,3.461)

3 讨论

T2DM患者下肢大血管病变的发生机制较复杂，其病理学基础为动脉粥样硬化[8-9]。研究表明，动脉粥样硬化与氧化应激反应、炎性反应、糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、凝血功能异常有关[10]。T2DM患者的典型临床症状为“三多一少”，人群患病率约为10%[11]。T2DM患者下肢大血管病变发生率约为20.2%[12]，高于一般人群。下肢大血管病变是导致T2DM患者下肢截肢，尤其是高位截肢及再次截肢的主要原因，目前尚无特效疗法[13]。

FGF-21是FGF超家族成员，可促进脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制胰腺分泌肠高血糖素及脂肪分解，进而改善脂代谢，其具有抗内皮细胞功能损伤、延缓心血管病变进程等作用，是T2DM的影响因素之一[14-16]。mAlb作为一种可通过肾小球滤过膜的最小蛋白，正常情况下人体肾小球基底膜孔径屏障和电荷屏障可有效阻止血浆中带有负电荷的蛋白通过，而尿液中mAlb含量极低，当其超过一定范围时则提示肾脏滤过蛋白质功能异常，可作为反映肾脏疾病的有效指标[17]。Cys-C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，是反映早期肾小球滤过功能损伤的敏感指标[18]。另外，BUN、Scr、eGFR亦是反映肾功能的指标。

本研究结果显示，病变组患者糖尿病病程长于无病变组，HDL-C低于无病变组，FBG高于对照组，SBP和HbA1c、TC、LDL-C、BUN、Scr、Cys-C、FGF-21、mAlb高于对照组与无病变组，eGFR低于对照组与无病变组；无病变组患者FBG、HbA1c高于对照组，TC低于对照组；Pearson相关分析结果显示，FGF-21与病变组患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C、mAlb呈正相关，与eGFR呈负相关；mAlb与病变组患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C呈正相关，与eGFR呈负相关。提示下肢大血管病变会导致T2DM患者糖脂代谢紊乱，FGF-21、mAlb可能是T2DM患者下肢大血管病变的影响因素。分析原因为FGF-21与糖尿病糖脂代谢紊乱有关，当血糖、血脂升高且血管内皮细胞功能损伤时，FGF-21升高[19]，同时长期高血糖可导致各种组织慢性损伤及功能障碍，其中糖尿病肾病是最常见的微血管并发症，可导致mAlb升高[20]。故糖脂代谢紊乱、氧化应激反应、炎性反应、血管内皮功能紊乱可能是导致下肢大血管病变的主要原因[21]。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，Cys-C、FGF-21、mAlb是T2DM患者下肢大血管病变的影响因素。

综上所述，FGF-21、mAlb是T2DM患者下肢大血管病变的影响因素，加强T2DM患者FGF-21和mAlb的监测有利于早期采取有效措施治疗下肢大血管病变，改善患者预后。但本研究为单中心研究，样本量较小、缺乏长期随访，且T2DM患者下肢大血管病变发生机制较为复杂，需设计前瞻性、大样本量随机对照研究进一步证实FGF-21、mAlb在T2DM患者下肢大血管病变中的作用。

作者贡献：刘静进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；刘晓莺进行试验实施、评估、资料收集；祁军安进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：李洁晨)

Relationship between Fibroblast Growth Factor-21，Urinary Microalbumin and Lower Extremity Macroangiopathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

LIUJing1，LIUXiao-ying1，QIJun-an2

1.DepartmentofClinicalLaboratory，theFirstHospitalofYulin，Yulin719000，China2.TheCentralHospitalofBaoji，Baoji721000，China

Objective To explore the relationship between fibroblast growth factor-21(FGF-21)，urinary microalbumin(mAlb)and lower extremity macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods From May 2015 to May 2016 in the First Hospital of Yulin，a total of 127 patients with T2DM were selected and divided into A group(with lower extremity macroangiopathy，n=59)and B group(without lower extremity macroangiopathy，n=68)according to the incidence of lower extremity macroangiopathy，meanwhile a total of 30 lower extremity macroangiopathy patients without diabetes were selected as control group.Clinical data and laboratory examination results were compared among the three groups and the correlations were analyzed by Pearson correlation analysis，and influencing factors of lower extremity macroangiopathy in patients with T2DM were analyzed by multivariate Logistic regression analysis.Results No statistically significant differences of gender，age，BMI，DBP or TG was found among the three groups(P>0.05)；diabetes course of A group was statistically significantly longer than that of B group，HDL-C of A group was statistically significantly lower than that of B group，while FBG of A group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05)；SBP，HbA1c，TC，LDL-C，BUN，Scr，Cys-C，FGF-21 and mAlb of A group were statistically significantly higher than those of B group and control group，while eGFR of A group was statistically significantly lower than that of B group and control group，respectively(P<0.05)；FBG and HbA1cof B group were statistically significantly higher than those of control group，while TC of B group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that，FGF-21 was positively correlated with diabetes course(r=0.317)，HbA1c(r=0.269)，TC(r=0.356)，BUN(r=0.407)，Scr(r=0.392)，Cys-C(r=0.337)and mAlb(r=0.504)of T2DM patients complicated with lower extremity macroangiopathy，respectively(P<0.05)，was negatively correlated with eGFR(r=-0.473，P<0.05)；mAlb was positively correlated with diabetes course(r=0.295)，HbA1c(r=0.316)，TC(r=0.412)，BUN(r=0.513)，Scr(r=0.447)and Cys-C(r=0.508)of T2DM patients complicated with lower extremity macroangiopathy，respectively(P<0.05)，was negatively correlated with eGFR(r=-0.531，P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis results showed that，Cys-C〔OR=2.039，95%CI(1.185，3.496)〕，FGF-21〔OR=2.207，95%CI(1.126，4.331)〕and mAlb〔OR=2.308，95%CI(1.549，3.461)〕were influencing factors of lower extremity macroangiopathy in patients with T2DM(P<0.05).Conclusion FGF-21 and mAlb are influencing factors of lower extremity macroangiopathy in patients with T2DM.

Diabetes mellitus，type 2；Diabetic angiopathies；Fibroblast growth factors；Urinary albumin；Root cause analysis

陕西省科技研究发展计划项目(2011K12-67)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.012

2017-01-08；

2017-03-21)

1.719000陕西省榆林市第一医院检验科

2.721000陕西省宝鸡市中心医院