常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗急性脑梗死临床疗效的对比研究

江天丽，马 烈，傅新民，张 磊，张正祥，张莉文，王 磊，张 洋

·疗效比较研究·

常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗急性脑梗死临床疗效的对比研究

江天丽1，马 烈1，傅新民2，张 磊1，张正祥3，张莉文3，王 磊2，张 洋2

目的 比较常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效。方法 选取2014年5月—2016年2月东莞康华医院神经内科收治的急性脑梗死患者70例，按照发病时间分为A组(发病时间<4.5 h)与B组(发病时间4.5～8.0 h)，每组35例。A组患者行常规时间窗动、静脉溶栓治疗，B组患者行扩大时间窗动、静脉溶栓治疗。比较两组患者临床疗效，治疗前及治疗后24 h、7 d、14 d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，治疗后28 d Barthel指数(BI)评分；并观察两组患者并发症发生情况。结果 两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前及治疗后24 h、7 d、14 d两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意意义(P>0.05)。治疗后28 d两组患者BI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效相当，均可有效改善患者神经功能，提高患者日常生活活动能力，且扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗未增加出血风险，安全性较高。

脑梗死；血栓溶解疗法；疗效比较研究

江天丽，马烈，傅新民，等.常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗急性脑梗死临床疗效的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(3)：65-68.[www.syxnf.net]

JIANG T L，MA L，FU X M,et al.Comparative study for clinical effect on acute cerebral infarction between routine and extended time-window arteriovenous thrombolysis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：65-68.

急性脑梗死是中老年人常见病、多发病，约占全部脑卒中的80%，其致残率、病死率均较高[1]。急性脑梗死患者予以早期溶栓治疗可及时开通闭塞血管，挽救缺血半暗带神经元，是目前降低患者病死率和致残率的有效措施。急性脑梗死后4.5 h内为最佳静脉溶栓时间，但大部分患者就诊时已错过静脉溶栓时间窗，故临床常采用桥接动脉溶栓及支架取栓等血管内治疗方法开通闭塞血管，挽救缺血半暗带的神经元。血管内治疗能充分地评估急性脑梗死患者病变血管情况，利用溶栓药物行微导管超选择性溶栓可减少溶栓药物使用剂量，为取得更好的溶栓效果，必要时可结合其他血管介入方法(如采用脑动脉支架取栓)以开通闭塞的脑动脉，恢复脑血流。本研究旨在比较常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月—2016年2月东莞康华医院神经内科收治的急性脑梗死患者70例，均符合急性脑梗死的诊断标准。纳入标准：(1)发病时间≤8 h；(2)磁共振弥散加权成像(DWI)可见高信号，T2加权像(T2WI)未见异常信号；(3)经颅脑CT检查排除颅内出血。排除标准：(1)收缩压>180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒张压>110 mm Hg者；(2)既往有颅内出血史者；(3)妊娠期妇女，无法配合完成治疗者；(4)过敏体质者；(5)近3个月内有心肌梗死或脑梗死史者。按发病时间将所有患者分为A组(发病时间<4.5 h)与B组(发病时间4.5～8.0 h)，每组35例。A组中男18例，女17例；年龄30～80岁，平均年龄(50.4±7.9)岁；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分4～26分，平均NIHSS评分(13.9±4.6)分。B组中男16例，女19例；年龄30～80岁，平均年龄(52.2±7.1)岁；NIHSS评分3～27分，平均NIHSS评分(14.1±5.0)分。两组患者性别(χ2=0.169)、年龄(t=0.798)、NIHSS评分(t=0.218)比较，差异无统计学意义(P>O.05)，具有可比性。本研究经广东东莞康华医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法 入院后两组患者均经医院绿色通道完成术前相关检查，排除手术禁忌证后进行术前准备：如控制血压、维持水电解质及酸碱平衡等。A组患者行颅脑CT平扫排除脑出血，且未见明显低密度灶；B组患者行颅脑磁共振成像(MRI)+DWI+磁共振血管造影(MRA)或颅脑CT血管造影(CTA)检查，考虑为脑动脉闭塞。两组患者均行数字减影血管造影(DSA)及综合血管内治疗，治疗期间常规监测心电监护、血氧饱和度及血压等，治疗24 h内未予以抗凝及抗血小板药物治疗，24 h后予以抗血小板聚集、神经保护等常规治疗。

A组患者行常规时间窗动、静脉联合溶栓治疗，具体如下：(1)患者予以注射用阿替普酶0.6 mg/kg，总剂量的10%于1 min内静脉推注，余下90%于60 min内持续外周静脉泵入。(2)护送患者进入导管室，取平卧位，根据患者配合程度决定麻醉方式，若患者能予以配合则行局部麻醉，若患者意识状态较差并难以配合则行全身麻醉。 大部分患者在局部麻醉下行血管内治疗，即应用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉或左侧股动脉，置入6F导管鞘，先使用造影管行DSA明确病变部位并评估侧支代偿情况(见图1a)，如出现血管闭塞或次全闭塞且符合手术指征则行动脉内接触溶栓。(3)4 000 U肝素入壶后，先在超滑导丝引导下将6F导引导管头端置入责任动脉(椎动脉或颈动脉)，微导管到达闭塞段动脉的近端，将前端塑形后的微导丝穿过闭塞或次全闭塞段动脉，后携Rebar-18或 Rebar-27(EV3Inc，USA)微导管头端到达血栓远端，并行微导管造影确认头端在血管腔内(见图1b)，之后微导管内注入rt-PA 5 mg行血栓处接触性溶栓；回撤微导管，头端埋在血栓内(见图1c)，继续注入rt-PA 5 mg；继续回撤微导管至血栓近端(见图1d)，再注入rt-PA 5 mg；10 min后复查(见图1e)。

B组患者行扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗，根据磁共振T2WI考虑是否进行溶栓，若T2WI无异常信号，同时伴有脑动脉血管闭塞时可适当扩大时间窗行动、静脉联合溶栓治疗，溶栓方法同A组。

1.3 观察指标 比较两组患者临床疗效，治疗前及治疗后24 h、7 d、14 d NIHSS评分，治疗后28 d Barthel指数(BI)评分；并观察两组患者并发症发生情况。采用NIHSS评分评估神经功能缺损程度，评分越高表明神经功能缺损程度越严重；采用BI评分评估日常生活活动能力，评分越高表明日常生活活动能力越好。

1.4 临床疗效判定标准[2]基本治愈：治疗后患者NIHSS评分降低91%～100%；显著进步：治疗后患者NIHSS评分降低46%～90%；进步：治疗后患者NIHSS评分降低18%～45%；稳定：治疗后患者NIHSS评分降低或增加<18%；恶化：治疗后患者NIHSS评分增加≥18%。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义(Z=0.254，P>0.05，见表1)。

表1 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

2.2 NIHSS评分 治疗前及治疗后24 h、7 d、14 d两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

Table2ComparisonofNIHSSscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数治疗前治疗后24h治疗后7d治疗后14dA组3513.9±4.68.5±2.27.4±1.45.3±1.8B组3514.1±5.09.6±3.27.8±2.66.1±2.2t值0.2181.6510.7941.666P值0.8280.1030.4300.100

2.3 BI评分 治疗后28 d A组患者BI评分为(72.4±1.9)分，B组患者BI评分为(72.1±1.7)分。两组患者BI评分比较，差异无统计学意义(t=0.554，P=0.581)。

2.4 并发症 A组患者出现颅内出血2例，其他部位出血1例，并发症发生率为8.6%；B组患者出现颅内出血3例，并发症发生率为8.6%。两组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨论

急性脑梗死患者由于脑血管急性闭塞而导致脑血流迅速减少，造成神经元缺血缺氧，引发神经功能缺损，会给患者家庭及社会带来沉重负担。静脉溶栓治疗可使急性脑梗死患者闭塞血管再通、缩小梗死面积、降低神经功能缺损程度、减少梗死灶内出血转化，避免再灌注损伤，且在有效溶栓时间窗内行溶栓治疗可改善患者预后。研究表明，急性脑梗死后4.5 h内为最佳溶栓时间窗[3]。超选择性动脉内溶栓治疗能准确判断急性脑梗死患者闭塞脑血管部位、闭塞程度和血管代偿情况，具有选择性高、局部溶栓药物浓度高、溶栓药物剂量少等特点，同时可监测脑血管再通情况。动、静脉联合溶栓治疗可改善急性脑梗死患者局部血液灌注，使缺血半暗带区脑组织结构完整，减缓梗死灶进一步扩大[4]。阿替普酶的主要成分为糖蛋白，含526个氨基酸，可通过其赖氨酸残基与纤维蛋白相结合而使激活的纤溶酶原转变为纤溶酶，从而溶解血栓[5]。

注：a为术前基底动脉中远端闭塞；b为微导管头端到达血栓远端，行微导管造影确认其在血管腔内；c为回撤微导管，头端埋在血栓内；d为继续回撤微导管至血栓近端；e为术后基底动脉完全通畅

图1 急性脑梗死患者DSA检查结果

Figure 1 DSA examination results of patient with acute cerebral infarction

目前，急性脑梗死患者溶栓治疗率较低，分析原因可能与患者未在溶栓时间窗内入院治疗有关。以往筛选溶栓治疗患者主要依靠CT检查结果，部分患者虽在溶栓时间窗内，但CT检查结果已出现相应部位低密度灶，治疗效果也不理想；而部分超过溶栓时间窗的患者，CT检查结果未出现相应部位低密度灶，治疗效果较好。随着影像学技术(尤其是弥散加权和灌注评价技术)的发展，MRI检查〔T2WI、DWI、灌注加权成像(PWI)〕已应用于急性脑梗死的溶栓治疗，如何利用先进的影像学技术选择超过溶栓时间窗的患者进行溶栓治疗已成为新的研究热点。

MRI检查诊断脑梗死以缺血区脑组织水肿为基础，细胞缺血后约6 h细胞膜会发生破坏，导致细胞外Na+和水进入细胞内，形成细胞毒性水肿，此时缺血区含水量未发生异常，仅细胞内、外含水量发生变化，T2WI未出现阳性。DWI是利用平面回波成像(EPI)加自旋回波(SE)所产生的一种特殊T2图像，适用于观察水分子的弥散过程，当水分子弥散正常时显示等信号；当水分子弥散受限时显示异常高信号。DWI对缺血脑组织中水分子弥散受限十分敏感，缺血后数分钟即可显示异常病灶。DWI显示高信号代表细胞毒性水肿，T2WI出现高信号代表血管源性水肿。急性脑梗死后6～72 h会引发血管源性水肿，血-脑脊液屏障被破坏，细胞外含水量增高，T2WI出现高信号影。PWI是临床常用的灌注影像技术，能反映脑灌注情况，而PWI/DWI不匹配区为缺血半暗带。缺血半暗带为具有发生梗死风险，但尚有恢复可能性的组织，进展速度取决于缺血持续时间、严重程度和侧支循环的建立情况，故溶栓治疗越早血管再通率越高，患者病死率、致残率越低[6-7]。DIAS试验利用MRI的PWI/DWI不匹配指导急性脑梗死患者选择治疗方法，将溶栓时间窗扩大为3～9 h，提示PWI/DWI不匹配的急性脑梗死患者溶栓时间窗可延长至发病后9 h[8-9]。回波平面成像溶栓评价试验(EPITHET)发现，急性脑梗死患者发病后3～6 h予以rt-PA溶栓治疗虽未缩小脑梗死体积，但再灌注率较高，且能有效改善患者临床转归[10]。研究表明，采用替罗非班联合rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死的溶栓时间窗可延长至发病后6～22 h[11]。

本研究中急性脑梗死患者采用动、静脉联合溶栓治疗后出现恶化3例，分析原因如下：(1)患者病情严重，且伴有心脏疾病、糖尿病和高血压等；(2)心房纤颤栓子脱落造成较大血管闭塞，又因栓子为陈旧栓子故溶栓效果欠佳；(3)颅内较大血管梗死，特别是颈动脉闭塞，溶栓后导致大面积脑梗死而引发脑水肿，加重脑损伤；(4)动脉溶栓后血管未再通或再通的血管TIMI血流分级未达2级以上。本研究结果显示，两组患者临床疗效和并发症发生率间无差异，提示常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗急性脑梗死的临床效果相当，且安全性均较高。本研究结果还显示，治疗前及治疗后24 h、7 d、14 d两组患者NIHSS评分间无差异，治疗后28 d两组患者BI评分间无差异，提示常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗均可促进急性脑梗死患者神经功能恢复、提高患者日常生活活动能力。

综上所述，常规时间窗与扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效相当，均可有效改善患者神经功能，提高患者日常生活活动能力，且扩大时间窗动、静脉联合溶栓治疗未增加出血风险，安全性较高，值得临床推广应用。但本研究为单中心研究，样本量有限，结果结论有待进一步研究证实。

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(本文编辑：李洁晨)

Comparative Study for Clinical Effect on Acute Cerebral Infarction between Routine and Extended Time-window Arteriovenous Thrombolysis

JIANGTian-li1，MALie1，FUXin-min2，ZHANGLei1，ZHANGZheng-xiang3，ZHANGLi-wen3，WANGLei2，ZHANGYang2

1.DepartmentofNeurology，KanghuaHospitalofDongguan，Dongguan523080，China2.DepartmentofNeurology，XuzhouHospitalAffiliatedtoMedicalCollege，SoutheastUniversity(theCentralHospitalofXuzhou)，Xuzhou221009，China3.DepartmentofNeurology，NanjingBenQHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Nanjing210019，ChinaCorrespondingauthor：FUXin-min，E-mail：54448096@qq.com

Objective To compare the clinical effect on acute cerebral infarction between routine and extended time-window arteriovenous thrombolysis.Methods From May 2014 to February 2016，a total of 70 patients with acute cerebral infarction were selected in the Department of Neurology，Kanghua Hospital of Dongguan，and they were divided into A group(with duration between attack and thrombolysis less than 4.5 hours)and B group(with duration between attack and thrombolysis equal or over 4.5 hours but equal or less than 8.0 hours)according to duration between attack and thrombolysis，each of 35 cases.Patients of A group received routine time-window arteriovenous thrombolysis，while patients of B group received extended time-window arteriovenous thrombolysis.Clinical effect，NIHSS score before treatment，after 24 hours，7 days and 14 days of treatment，Barthel index after 28 days of treatment were compared between the two groups，and incidence of complications was observed.Results No statistically significant differences of clinical effect was found between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment，after 24 hours，7 days or 14 days of treatment(P>0.05).No statistically significant differences of Barthel index was found between the two groups after 28 days of treatment(P>0.05).No statistically significant differences of incidence of complications was found between the two groups(P>0.05).Conclusion Extended time-window arteriovenous thrombolysis has similar clinical effect with routine time-window arteriovenous thrombolysis in treating acute cerebral infarction，both routine and extended time-window arteriovenous thrombolysis can effectively improve the neurological function and activity of daily living，without increasing the risk of hemorrhage，is relatively safe.

Brain infarction；Thrombolytic therapy；Comparative effectiveness research

广东省东莞市科技计划项目(2014105101028)

傅新民，E-mail：54448096@qq.com

R 743.33

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.016

2016-12-20；

2017-02-25)

1.523080广东省东莞市，东莞康华医院神经内科

2.221009江苏省徐州市，东南大学医学院附属徐州医院(徐州市中心医院)神经内科

3.210019江苏省南京市，南京医科大学附属南京明基医院神经内科