大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化的临床疗效

陈珊珊，李华敏，陈建寿，李材忠

·药物与临床·

大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化的临床疗效

陈珊珊1，李华敏2，陈建寿1，李材忠1

目的 观察大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)并肺间质纤维化(PIF)的临床疗效。方法 选取海南省儋州市人民医院2014年3月—2016年9月收治的COPD并PIF患者78例，随机分为对照组与观察组，每组39例。对照组患者给予糖皮质激素治疗，观察组患者在对照组基础上给予乙酰半胱氨酸颗粒600 mg/次治疗；两组患者均连续治疗3个月。比较两组患者治疗前后肺功能指标〔第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、肺活量占预计值百分比(VC%)、单位肺泡容积的一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO/VA%)〕及血清转化生长因子β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)水平，临床疗效，并观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。结果 两组患者治疗前FEV1%、VC%、DLCO/VA%比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%均高于对照组(P<0.05)。两组患者治疗前血清TGF-β、VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清TGF-β、VEGF水平低于对照组(P<0.05)。观察组患者临床疗效优于对照组(P<0.05)。治疗期间对照组患者出现肺部感染2例，观察组患者未出现不良反应。结论 大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗COPD并PIF的临床疗效确切，可有效改善患者肺功能，降低血清TGF-β、VEGF水平，且安全性较高。

肺疾病，慢性阻塞性；肺纤维化；N-乙酰半胱氨酸；糖皮质激素类；治疗结果

陈珊珊，李华敏，陈建寿，等.大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病并肺间质纤维化的临床疗效[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(3)：97-100.[www.syxnf.net]

CHEN S S，LI H M，CHEN J S,et al.Clinical effect of large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid in treating COPD patients complicated with pulmonary interstitial fibrosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：97-100.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床常见的呼吸系统疾病之一，以不完全可逆气流受限为主要特征，具有致残率、致死率较高等特点。随着病情进展，COPD患者会发生肺间质纤维化(PIF)并逐步取代肺气肿，PIF是COPD发展的必然趋势之一[1]。COPD患者PIF的发病具有隐匿性，但患者病情呈进行性加重，可导致呼吸衰竭等，进而对临床治疗及患者预后等造成不利影响。目前，临床上常采用糖皮质激素、戒烟禁酒、低流量吸氧及N-乙酰半胱氨酸等治疗COPD，均具有一定临床疗效[2]。近年研究表明，N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗COPD的临床疗效确切，但关于N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗COPD并PIF临床疗效的研究报道较少[3]。本研究旨在观察大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗COPD并PIF的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取海南省儋州市人民医院2014年3月—2016年9月收治的COPD并PIF患者78例，均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[4]中的COPD及PIF诊断标准：(1)呼气性呼吸困难向混合型呼吸困难转变，呈加重趋势；(2)肺部可闻及Velcro啰音；(3)胸部X线检查结果示弥漫点状或结节状阴影；(4)存在混合型或阻塞性通气功能障碍；(5)胸部CT检查结果提示肺气肿及PIF。排除标准：(1)特发性PIF；(2)因职业、工作环境因素所致PIF；(3)合并高血压、心脏病者；(4)合并支气管扩张、肺结核者；(5)对本研究所用药物过敏者；(6)因个人原因不能完成研究者。将所有患者随机分为对照组与观察组，每组39例。两组患者性别、年龄、COPD病程比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病；a为χ2值

1.2 治疗方法 对照组患者给予糖皮质激素治疗，即注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(Pfizer Manufacturing Belgium NV生产，注册证号：H20130301)静脉推注，80 mg/次，1次/d；治疗2周后根据患者情况改为口服甲泼尼龙片(辉瑞制药有限公司生产，注册证号：H20100730)20 mg/次，1次/d，维持治疗。观察组患者在对照组基础上给予乙酰半胱氨酸颗粒(广东百澳药业有限公司生产，国药准字H20030732)冲服，600 mg/次，3次/d。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标 (1)比较两组患者治疗前后肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、肺活量占预计值百分比(VC%)、单位肺泡容积的一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO/VA%)。(2)比较两组患者治疗前后血清转化生长因子β(TGF-β)及血管内皮生长因子(VEGF)水平：分别于治疗前后采集患者清晨空腹外周静脉血2 ml，采用南宁市佳业医疗责任有限公司生产的全自动凝血功能检测仪(CS-2200i)、双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清TGF-β、VEGF水平，试剂盒均购自深圳芬德生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。(3)临床疗效：参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[4]中的临床疗效判定标准，以治疗后患者咳嗽次数<10次/d、肺部吸气性爆裂音及气促均消失、影像学检查结果示PIF面积吸收>50%、肺一氧化碳弥散量(DLCO)增加>15%为显效，以治疗后患者咳嗽次数为10～20次/d、轻度体力劳动后存在气促、深呼吸时伴有吸气性爆裂音、影像学检查结果示PIF面积吸收20%～50%、DLCO增加6%～15%为有效，以治疗后未达到上述标准为无效。(4)观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 肺功能指标 两组患者治疗前FEV1%、VC%、DLCO/VA%比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 血清TGF-β、VEGF水平 两组患者治疗前血清TGF-β、VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清TGF-β、VEGF水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=4.523，P=0.033，见表4)。

2.4 不良反应 治疗期间对照组患者出现肺部感染2例，观察组患者未出现不良反应。

表2 两组患者治疗前后肺功能指标比较±s，%)

注：FEV1%=第1秒用力呼气容积占预计值百分比，VC%=肺活量占预计值百分比，DLCO/VA%=单位肺泡容积的一氧化碳弥散量占预计值百分比

Table3ComparisonofserumlevelsofTGF-βandVEGFbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数TGF-βVEGF治疗前治疗后治疗前治疗后对照组390.51±0.080.45±0.06423.22±49.32349.36±40.31观察组390.51±0.070.33±0.05421.03±51.13273.52±34.01t值0.2102.1120.1452.026P值0.8340.0380.8850.046

注：TGF-β=转化生长因子β，VEGF=血管内皮生长因子

表4 两组患者临床疗效比较(例)

3 讨论

PIF是COPD发生发展过程中常见的病理学改变之一，PIF严重时可引发呼吸衰竭及低氧血症等，会对患者生命安全构成严重威胁[5]。临床治疗COPD并PIF患者时需在治疗原发病基础上采取有针对性的措施，以尽可能地逆转PIF、有效控制病情发展、改善患者预后及生活质量[6-7]。

糖皮质激素具有良好的抗炎作用，可控制多种原因引起的炎性反应，进而改善COPD患者肺功能[8]。N-乙酰半胱氨酸具有较强的抗氧化作用，可通过抑制肺脏及支气管炎性反应而减轻气道持续性损伤，从而改善患者肺通气功能[9]；此外，其还能有效软化、稀释痰液并加速痰液排出，有效抑制白介素释放，进而降低肺部感染发生率。研究表明，N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素可有效控制COPD并PIF患者病情发展[10]；N-乙酰半胱氨酸治疗COPD的推荐剂量为200 mg/次，其可通过抑制机体分泌TGF-β而减轻PIF，进而改善患者肺功能[11]。本研究中N-乙酰半胱氨酸剂量为600 mg/次，结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，提示大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗COPD并PIF的临床疗效确切。

研究表明，TGF-β在人体正常组织内过表达会导致纤维细胞分泌纤维黏连蛋白及胶原，TGF-β水平与PIF的发生发展密切相关，高水平TGF-β可通过刺激纤维细胞分泌而促进胶原产生及纤维化[12-13]。VEGF属于血管通透因子，在血管内皮细胞中分布较广泛，可促进血管内皮细胞增殖、提高血管通透性，VEGF水平升高可导致肺气肿的发生风险升高[14]；此外，VEGF还可有效维持肺组织正常结构，VEGF减少可导致肺泡结构改变，继而引发肺纤维化及肺气肿等[15]。近年研究表明，N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素可有效降低COPD并PIF患者血清TGF-β、VEGF水平，有利于重塑气道并改善患者肺功能[16]。本研究结果显示，治疗后观察组患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%高于对照组，血清TGF-β、VEGF水平低于对照组，表明大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素能有效改善COPD并PIF患者肺功能，降低患者血清TGF-β和VEGF水平，有利于延缓PIF进展。本研究结果还显示，治疗期间观察组患者未出现不良反应，提示大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗COPD并PIF的安全性较高。

综上所述，大剂量N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗COPD并PIF的临床疗效确切，可有效改善患者肺功能，降低血清TGF-β、VEGF水平，且安全性较高。但本研究样本量较小，研究结果可能存在一定局限性，有待今后进一步扩大样本量进行证实。

[1]吴玉华，万乐乐.N-乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化疗效探讨[J].江西医药，2014，29(6)：485-487.DOI：10.3969/j.issn.1006-2238.2014.06.005.

[2]张燕，黄勇，李国庆，等.N-乙酰半胱氨酸对肺纤维化合并肺气肿综合征患者氧化应激和肺功能的影响[J].第三军医大学学报，2015，37(22)：2297-2300.DOI：10.16016/j.1000-5404.201508138.

[3]宫海艳，温海艳，姜莉，等.慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的临床分析[J].中国医科大学学报，2013，42(3)：262-263.DOI：10.3969/j.issn.0258-4646.2013.03.018.

[4]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J].中华内科杂志，2007，46(3)：254-261.

[5]戴沛军，林允信，王恒辉，等.大剂量N-乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志，2011，25(10)：1006-1007.

[6]韩文铭，黄燕，刘一，等.血清KL-6检测在COPD合并肺间质纤维化诊断中的意义[J].临床肺科杂志，2014，19(5)：812-814.DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2014.05.014.

[7]ROSSELL S L，FRANCIS P S，GALLETLY C，et al.N-acetylcysteine(NAC)in schizophrenia resistant to clozapine：a double blind randomised placebo controlled trial targeting negative symptoms[J].BMC Psychiatry，2016，16(1)：320.DOI：10.1186/s12888-016-1030-3.

[8]马显军，李水霞，张毅，等.大剂量N-乙酰半胱氨酸治疗肺间质纤维化疗效观察[J].疾病监测与控制，2015，9(12)：861-862.

[9]王传海，李承红，孔彬.N-乙酰半胱氨酸辅治特发性肺纤维化的临床疗效观察[J].疑难病杂志，2015，14(2)：129-131，136.

[10]孙惠萍，徐惠娟，戴加乐，等.糖皮质激素不同给药方式对急性加重期慢性阻塞性肺疾病治疗的有效性和安全性[J].中国医药导报，2016，13(1)：130-132，136.

[11]MATSUOKA S，YAMASHIRO T，MATSUSHITA S，et al.Quantitative CT evaluation in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema：correlation with pulmonary function[J].Acad Radiol，2015，22(5)：626-631.DOI：10.1016/j.acra.2015.01.008.

[12]秦文婧，梁宇，齐红松，等.肺间质纤维化合并肺气肿患者血清VEGF、TGF-β1、IGF-I水平及临床意义[J].中国医药科学，2016，6(4)：18-20.

[13]贾军，陈勃江，蒲青，等.环磷酰胺、大剂量N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺间质纤维化疗效分析[J].临床肺科杂志，2011，16(6)：833-835.DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2011.06.006.

[14]牛欢，丁毅鹏.VEGF在COPD发病机制中的研究进展[J].海南医学，2015，27(8)：1183-1186.DOI：10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0422.

[15]ANTONIOU K M，MARGARITOPOULOS G A，GOH N S，et al.Combined pulmonary fibrosis and emphysema in scleroderma-related lung disease has a major confounding effect on lung physiology and screening for pulmonary hypertension[J].Arthritis Rheumatol，2016，68(4)：1004-1012.DOI：10.1002/art.39528.

[16]刘哲.肺纤方提取物干预肺纤维化大鼠VEGF/VEGFR1、VEGFR2、PAI-1、VCAM-1 mRNA表达及肺微血管内皮细胞体外培养研究[D].北京：北京中医药大学，2014.

(本文编辑：李伟)

Clinical Effect of Large-dose N-acetylcysteine Combined with Glucocorticoid in Treating COPD Patients Complicated with Pulmonary Interstitial Fibrosis

CHENShan-shan1，LIHua-min2，CHENJian-shou1，LICai-zhong1

1.DepartmentofPharmacy，thePeople′sHospitalofDanzhou，Danzhou571700，China2.DepartmentofPharmacy，theWesternCentralHospitalofHainan，Danzhou571700，China

Objective To explore the clinical effect of large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid in treating COPD patients complicated with pulmonary interstitial fibrosis(PIF).Methods A total of 78 COPD patients complicated with PIF were selected in the People′s Hospital of Danzhou from March 2014 to September 2016，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 39 cases.Patients of control group received glucocorticoid，while patients of observation group received N-acetylcysteine 600 mg per time combined with glucocorticoid；both groups continuously treated for 3 months.Index of pulmonary function(including FEV1%，VC% and DLCO/VA%)，serum levels of TGF-β and VEGF before and after treatment，and clinical effect were compared between the two groups，meanwhile incidence of adverse reactions during the treatment was observed.Results No statistically significant differences of FEV1%，VC% or DLCO/VA% was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while FEV1%，VC% and DLCO/VA% of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of TGF-β or VEGF was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of TGF-β and VEGF of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).During the treatment，2 cases of control group occurred lung infection，while no one of observation group occurred any adverse reactions.Conclusion Large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid has certain clinical effect in treating COPD patients complicated with PIF，can effectively improve the pulmonary function，reduce the serum levels of TGF-β and VEGF，with relatively high safety.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Pulmonary fibrosis；N-acetylcysteine；Glucocorticoids；Treatment outcome

R 563.9

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.025

2016-11-15；

2017-02-15)

1.571700海南省儋州市人民医院药剂科

2.571700海南省儋州市，海南西部中心医院药剂科