免疫球蛋白辅助治疗隐球菌性脑膜炎的临床疗效观察

何寿春，蒋柳结，欧念飞

·药物与临床·

免疫球蛋白辅助治疗隐球菌性脑膜炎的临床疗效观察

何寿春，蒋柳结，欧念飞

脑膜炎，隐球菌性；免疫球蛋白；治疗结果

何寿春，蒋柳结，欧念飞.免疫球蛋白辅助治疗隐球菌性脑膜炎的临床疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(3)：104-107.[www.syxnf.net]

HE S C，JIANG L J，OU N F.Clinical effect of immunoglobulin in the adjunctive therapy for cryptococcal meningitis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：104-107.

据统计，隐球菌性脑膜炎约占隐球菌感染的80%，但其无典型临床表现，易漏诊，若不及时治疗则可严重威胁患者的生命健康[1]。两性霉素B脂质体是临床上治疗隐球菌性脑膜炎的常用药物，其不良反应少，但治疗周期长、患者治疗后复发率及病死率均较高[2]。近期有研究证实，特异性细胞免疫能抑制隐球菌增殖[3]。本研究旨在观察免疫球蛋白辅助治疗隐球菌性脑膜炎的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月—2015年11月广西壮族自治区桂东人民医院收治的隐球菌性脑膜炎患者58例，均经脑脊液墨汁染色涂片镜检确诊为隐球菌感染[4]。58例患者中男31例，女27例；年龄23～68岁，平均年龄(43.7±5.7)岁；病程：<1个月者30例，1～2个月者21例，>2个月者7例；临床表现：发热、头痛58例，恶心、呕吐43例，脑膜刺激征阳性37例，脑神经损伤21例，抽搐9例。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组29例，两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。纳入标准：年龄≤70岁。排除标准：(1)艾滋病病毒感染者；(2)合并心、肝、肾等脏器器质性病变者。所有患者知情同意并配合完成治疗。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为χ2值

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 对照组患者给予两性霉素B脂质体联合氟康唑、5-氟胞嘧啶治疗，具体用法：两性霉素B脂质体(上海新先锋药业有限公司生产，国药准字H20030891)0.25 mg·kg-1·d-1加入5%葡萄糖溶液500 ml，在避光环境下缓慢静脉滴注，观察患者临床症状，若能耐受则于第2天增加剂量至0.5 mg·kg-1·d-1，第3天增加剂量至1 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过4 mg·kg-1·d-1，但应注意滴注速度<1 mg·kg-1·h-1；5-氟胞嘧啶(山东健康药业有限公司生产，国药准字H32025798)25 mg/次，4次/d，治疗期间抽取患者脑脊液进行连续培养，直至连续3次脑脊液培养结果均显示隐球菌阴性时停止使用两性霉素B脂质体和5-氟胞嘧啶，之后给予氟康唑注射液(苏州长征-欣凯制药有限公司生产，国药准字H20030973)400 mg/d，连续治疗3个月。

1.2.2 观察组 观察组患者在对照组治疗基础上给予免疫球蛋白辅助治疗，具体用法：免疫球蛋白(贵阳黔峰生物制品有限责任公司生产，国药准字S20003027)0.2 g·kg-1·d-1静脉滴注，连续治疗7 d。两组患者治疗期间均给予营养支持及维持水电解质平衡治疗，定期检查肝肾功能。

1.4 临床疗效判定标准 参照1993年《抗菌药物临床应用指导原则》中的临床疗效判定标准，(1)治愈：治疗后患者发热、头痛、恶心、呕吐及脑膜刺激征消失，脑脊液细菌培养阴性；(2)好转：治疗后患者发热、头痛、恶心、呕吐及脑膜刺激征有所改善，脑脊液细菌培养未转阴，脑脊液生化指标大部分恢复正常；(3)无效：治疗后患者临床症状无明显改善或出现加重，脑脊液生化指标未见明显好转[5]。

2 结果

2.1 临床疗效和起效时间 两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者起效时间快于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组患者临床疗效和起效时间比较

Table2Comparisonofclinicaleffectandtimetoonsetbetweenthetwogroups

组别例数临床疗效〔n(%)〕治愈好转无效起效时间(x±s,d)对照组299(31.0)13(44.8)7(24.2)11.8±3.5观察组2915(51.7)11(38.0)3(10.3)8.8±3.3χ2(u)值1.795a4.363P值0.1800.014

注：a为u值

2.2 颅内压和脑脊液生化指标 治疗前两组患者颅内压及脊液蛋白含量、氯化物含量、葡萄糖含量、白细胞计数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者颅内压及脑脊液白细胞计数低于对照组，脑脊液蛋白、氯化物、葡萄糖含量高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗前后颅内压及脑脊液生化指标比较±s)

注：1 mm H2O=0.0098 kPa

组别例数CD+4T淋巴细胞计数CD+8T淋巴细胞计数治疗前治疗后治疗前治疗后对照组29441.68±174.94570.57±220.34270.38±157.26417.62±123.95观察组29443.57±182.34697.69±242.39266.27±163.84495.46±164.69t值0.0402.0900.0972.034P值0.9680.0410.9230.047

2.4 不良反应 两组患者治疗期间发热、呕吐、肾损伤、低血压、低钾血症发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表5)。

表5 两组患者不良反应发生率比较〔n(%)〕

Table 5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

组别例数发热呕吐肾损伤低血压低钾血症对照组297(24.1)8(27.6)3(10.3)2(6.9)3(10.3)观察组296(20.7)7(24.1)2(6.9)1(3.4)2(6.9)χ2值0.4210.5130.5660.4920.566P值0.8670.7640.6470.4730.647

3 讨论

隐球菌性脑膜炎主要是由隐球菌感染脑实质或脑膜引起的一种中枢神经系统感染性疾病，其为偶发性感染，呈慢性发病、病程较长且不易察觉，主要临床表现为发热、头痛及恶心呕吐等。隐球菌性脑膜炎的主要发病过程为隐球菌附着于肺泡表面后开始生长，之后随血液循环进入血液，最终透过血-脑脊液屏障进入颅内而引起中枢神经系统感染[6]。

目前，临床上主要采用两性霉素B脂质体、氟康唑、5-氟胞嘧啶治疗隐球菌性脑膜炎。两性霉素B脂质体是将两性霉素采用脂质体包裹，药物进入体内后其分布发生改变，进而降低药物毒性。两性霉素B脂质体、氟康唑的作用机制均是通过与细胞膜上的麦角醇结合而使真菌细胞膜功能和结构发生改变，从而杀灭真菌；而5-氟胞嘧啶则是通过控制真菌核酸合成而发挥治疗作用[7]。相关研究表明，采用两性霉素B脂质体治疗的隐性球菌脑膜炎患者耐受性较好、不良反应发生率较低[8]；两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶能有效提高隐球菌性脑膜炎的临床疗效[9]。

综上所述，免疫球蛋白辅助治疗隐球菌性脑膜炎能加快药物起效时间，提高患者免疫功能，降低患者颅内压并控制隐球菌感染，值得在临床上推广使用。

[1]江顺福，曹铭华，曹玮，等.新型隐球菌性脑膜炎发病相关危险因素的前瞻性巢式病例对照研究[J].中国全科医学，2014，17(25)：2957-2959.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2014.25.013.

[2]邓益东，陈涛，文国强，等.两性霉素B脂质体联合腰椎穿刺持续减压治疗新型隐球菌脑膜炎[J].中华传染病杂志，2015，33(11)：690-691.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2015.11.009.

[3]马玉媛，向思龙，王卓，等.特异性人免疫球蛋白与传染性疾病的防治[J].军事医学，2015，39(3)：220-224.DOI：10.7644/j.issn.1674-9960.2015.03.015.

[4]周颖杰，李光辉.隐球菌病治疗实用指南[J].中国感染与化疗杂志，2007，7(1)：11-13.DOI：10.3321/j.issn：1009-7708.2007.01.005.

[5]中华人民共和国卫生部 国家中医药管理局.《抗菌药物临床应用指导原则》(第四部分)——各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗(二)[J].中国社区医师，2005，21(14)：17-18.

[6]刘钢，刘琳琳.新生隐球菌脑膜炎发病机制研究进展[J].中华实用儿科临床杂志，2016，31(10)：721-724.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.10.001.

[7]连江山，李小芬，刘薇，等.两性霉素B脂质体、氟胞嘧啶和伊曲康唑联合治疗隐球菌性脑膜炎的临床回顾性研究[J].中国微生态学杂志，2012，24(9)：819-821.

[8]何祥英，赵二义.两性霉素B脂质体联合免疫球蛋白治疗隐球菌性脑膜炎疗效观察[J].现代预防医学，2012，39(13)：3433-3434.

[9]严颖，麦丽，许文雄，等.氟康唑联合氟胞嘧啶治疗隐球菌性脑膜炎10年临床分析[J].中华传染病杂志，2012，30(5)：293-296.DOI：0.3760/cma.j.issn.1000-6680.2012.05.010.

[10]姚志文，鲁翔，沈冲，等.两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗艾滋病相关隐球菌脑膜炎效果的Meta分析[J].中华传染病杂志，2014，32(6)：353-356.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2014.06.009.

[11]BURZA S，SINHA P K，MAHAJAN R，et al.Post Kala-Azar dermal leishmaniasis following treatment with 20 mg/kg liposomal amphotericin B(Ambisome)for primary visceral leishmaniasis in Bihar，India[J].PLoS Negl Trop Dis，2014，8(1)：e2611.DOI：10.1371/journal.pntd.0002611.

[12]严颖，麦明，许文雄，等.两性霉素B与氟康唑序贯、联合治疗非艾滋病相关隐球菌性脑膜炎[J].中华传染病杂志，2013，31(5)：295-298.10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2013.05.009.

(本文编辑：谢武英)

Clinical Effect of Immunoglobulin in the Adjunctive Therapy for Cryptococcal Meningitis

HEShou-chun，JIANGLiu-jie，OUNian-fei

DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofGuidong，Wuzhou543000，China

Meningitis，cryptococcal；Immunoglobulin；Treatment outcome

R 515.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.027

2016-12-15；

2017-03-05)

543000广西梧州市，广西壮族自治区桂东人民医院神经内科