循环组织型金属蛋白酶抑制剂4与可溶性E选择素联合检测对慢性心力衰竭病情及预后的评估价值

黄洁 杨海英 王德伟 石惠荣 刘国红

064000 唐山市丰润区人民医院心内二科

·临床研究·

循环组织型金属蛋白酶抑制剂4与可溶性E选择素联合检测对慢性心力衰竭病情及预后的评估价值

黄洁 杨海英 王德伟 石惠荣 刘国红

064000 唐山市丰润区人民医院心内二科

目的 评估动态检测循环组织型金属蛋白酶抑制剂4(TIMP-4)与可溶性E选择素(sES)水平对判断慢性心力衰竭(CHF)患者的病情及预后的临床价值。方法 选择我院112例确诊CHF患者为研究对象，根据纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级分为两组：重度组，42例，NYHA Ⅲ～Ⅳ级；轻度组，70例，NYHA Ⅰ～Ⅱ级。分别在临床治疗第1、2、4和6个月检测两组患者血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、TIMP-4和sES水平，并进行比较。随访1年，比较两组患者的生存率。应用多元Logistic回归分析上述各循环指标与CHF患者1年生存率的相关性。结果 在同一时间点，重度组患者的血浆NT-proBNP与sES水平高于轻度组(均为P<0.05)，而TIMP-4水平较低(均为P<0.05)。随治疗时间延长，两组患者血浆NT-proBNP与sES均逐渐降低，而TIMP-4水平逐渐升高(均为P<0.05)。随访1年，重度组的生存率显著低于轻度组(χ2=10.536，P=0.036)。多元Logistic回归分析显示，NT-proBNP与sES为CHF的正相关因素(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，而TIMP-4为CHF的负相关因素(β=-0.697，P=0.038)。 结论 血浆TIMP-4与sES联合动态检测对评估慢性心力衰竭的严重程度和预测预后有一定的临床价值。

心力衰竭； 组织型金属蛋白酶抑制剂4； 可溶性E选择素； 预后

随着我国快速进入老龄化社会，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的发病率逐年增加，CHF的病死率也居高不下，已成为我国重大卫生问题[1]。尽管目前CHF临床治疗已取得很大进步，但治疗原则仍是早期诊断、早期干预[2]。既有的B型利钠肽(BNP)或 N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)等标记物，对判断CHF患者病情及预后的临床价值仍不尽满意，因此临床研究一直找寻一种或几种能早期诊断、准确判断CHF病情及预后的最佳指标，以指导临床确定治疗方案。CHF的发病及进展主要与心肌重构和神经内分泌激活相关[3]。因此，近年来组织型金属蛋白酶抑制剂4(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-4，TIMP-4)及可溶性E选择素(soluble E-selectin，sES)开始受到临床关注，不过目前尚未见TIMP-4及sES水平与CHF预后相关性的报道，因此本研究试图对其相关性进行评价，以期为进一步改善CHF预后提供相关依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2014年9月至2015年9月我院确诊为CHF的住院患者112例作为研究对象，其中男性62例，女性50例，年龄57～66岁，平均(61.4±4.6)岁，均签署知情同意书，本研究通过我院伦理委员会审核。入选标准：(1)CHF诊断均符合中华医学会心血管病分会慢性心力衰竭的诊断标准[4]，且分级依据纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级标准；(2)射血分数小于50%；(3)年龄18～70岁；(4)能坚持随访，临床资料完善。排除标准：(1)罹患心肌炎、肥厚型心肌病、主动脉瘤、急性心原性休克、心脏压塞等严重疾病；(2)有脑、肺、肝、肾等严重脏器功能不全；(3)有严重糖尿病并发症。

1.2 研究分组

所有研究对象根据NYHA心功能分级分为：重度组，42例，NYHAⅢ～Ⅳ级，左心室射血分数(LVEF)为18.5%±4.6%；轻度组，70例，NYHAⅠ～Ⅱ级，LVEF为42.1%±6.2%。两组研究对象在年龄、性别、体质指数及既往内科疾病史等方面差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

1.3 炎症因子指标检测

两组患者分别于治疗后的第1、2、4和6个月清晨空腹抽取4 ml肘静脉血，予以3 000 r/min速度离心10 min分离血浆，置于-80℃冰箱备检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆样本中NT-proBNP、TIMP-4和sES浓度，其中NT-proBNP、TIMP-4测定试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司；sES测定试剂盒购自奥地利Bender-Medsystems公司。

表1 两组患者一般情况比较

1.4 生化指标检测

每位患者在住院期间均于清晨空腹抽取2 ml肘静脉血，置于试管中静置分离血清，送我院中心实验室采用全自动生化分析仪检测空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及肝肾功能。

1.5 预后指标

本研究患者出院后均接受随访1年，随访间隔2个月，随访终点为患者达到出院后1年时间或因各种原因死亡，记录两组患者的生存率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般观察指标及生化指标比较

两组比较，BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr和Alb差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。

2.2 两组临床研究指标动态水平比较

在同一时间点重度组患者的血浆NT-proBNP和sES水平均高于轻度组(均为P<0.05)，而TIMP-4水平较低(均为P<0.05)。随治疗时间延长，两组患者血浆NT-proBNP和sES均逐渐降低，而TIMP-4水平逐渐升高(均为P<0.05)，见表3。

2.3 两组CHF随访情况及生存率比较

随访1年，112例研究对象均达到随访终点，随访率为100%，其中死亡病例23例，主要死亡原因为：急性心力衰竭(9例)、急性心肌梗死(7例)、心原性猝死(4例)、多器官功能衰竭(3例)。重度组的生存率显著低于轻度组[66.67%(28/42)比87.14%(61/70)，χ2=10.536，P=0.036]。

2.4 多元Logistic回归分析

以CHF生存率为应变量，将上述年龄、NT-proBNP、TIMP-4和sES作为自变量，采用全模型多元Logistic回归分析，结果显示NT-proBNP和sES为CHF的正相关因素(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，而TIMP-4为CHF的负相关因素(β=-0.697，P=0.038)，见表4。

3 讨论

CHF是临床上常见的内科疾病，对医疗卫生和社会经济发展产生重要影响。尽管CHF治疗措施不断改善，患者存活率得到不断提高，但临床流行病学统计显示，CHF患者5年期死亡率高达50%，10年期死亡率接近90%，因此加强对CHF的早期预测，早发现、早干预，并根据CHF预后情况予以进一步治疗具有重要的临床价值[5]。目前临床判断CHF的病情及预后多依据超声心动图检测的LVEF以及BNP或NT-proBNP等血清标记物[6]，临床实践显示这些方法均存在一定的局限性，限制了对CHF早期诊断和早期预后判断的准确性，因此寻找适宜的循环浓度稳定且具有较高特异性和灵敏度的标志物，为CHF早期诊断、准确判断预后提供依据，成为了临床研究热点问题[7]。

心肌重构是导致CHF发生发展的基本机制，而心肌重构的结构基础是心肌细胞和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的变化，因此与ECM代谢相关的因子与CHF病情及预后具有较好的相关

表2 两组一般观察指标及生化指标比较±s)

注：BMI：体质指数；FBG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；Cr：肌酐；Alb：白蛋白性。sES由内皮细胞分泌至膜表面并释放进入循环，其生理学功能为介导中性粒细胞、单核细胞及血小板等与内皮细胞的粘附过程，目前认为其循环浓度增加能有效反映心肌损伤和心功能恶化程度[3，8]。研究显示，sES能敏感地反映CHF合并糖尿病患者的死亡率，同时sES也是急性心力衰竭和慢性心力衰竭预后的预测因子[9]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9可以降解ECM成分，而TIMP-4是MMP-9主要的特异抑制剂，能有效抑制MMP-9作用，从而抑制心肌细胞外基质降解速率，抑制心室重构。研究显示，心肌组织中TIMP-4的低表达在不同心肌病引起的心力衰竭心室重构分子机制中可能发挥重要作用，且TIMP-4的降低水平与心室重构的程度呈正相关[10]。尽管越来越多的研究提示TIMP-4和sES在CHF患者发病中具有重要地位，但既往研究多针对发病机制进行研究，两种指标循环水平的动态变化与CHF病情及预后的相关程度尚未见报道，因此本研究进行了探讨分析。

表3 两组临床研究指标动态水平比较±s，ng/L)

注：与轻度组比较，aP<0.05

表4 多元Logistic回归分析

本研究结果显示，两组患者的一般观察指标，包括BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr和Alb等指标差异均无统计学意义，表明本研究的分组对象基线水平不存在显著差异，研究系统误差控制较好。在各个时间点，重度组患者的血浆NT-proBNP和sES水平均高于轻度组，而TIMP-4水平则较低，这表明血浆NT-proBNP、sES和TIMP-4水平与患者病情密切相关，通过检测血浆sES和TIMP-4水平能有效评估CHF患者的病情程度。同时随治疗时间延长，两组患者得到有效治疗，使得两组患者的血浆NT-proBNP和sES水平均逐渐降低，而TIMP-4水平逐渐升高，这也进一步证实了上述指标与患者病情具有较好的相关性，并且其动态变化能提示CHF的发展进程，对于治疗方案修订具有较好的临床指导价值。进一步应用全模型多元Logistic回归分析方法显示，NT-proBNP和sES为CHF的正相关因素，而TIMP-4为CHF的负相关因素，因此提示对CHF患者动态监测sES和TIMP-4能对CHF患者预后，尤其是生存情况进行有效评估。

综上，本研究提示血浆TIMP-4和sES水平的动态变化能在一定程度上反映CHF的程度，对预后结局判断有预测价值。然而本研究的样本量较少，因此研究结论仍需要大样本多中心的临床研究进一步证实。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

Prognostic value of the combination of TIMP-4 and sES in patients with chronic heart failure

Huangjie，YangHaiying，WangDewei，ShiHuirong，LiuGuohong

SecondaryCardiovascularDepartment，thePeople′sHospitalofFengrunDistrict，Tangshan064000，China

Correspondingauthor：HuangJie，Email：litong.06@163.com

Objective To evaluate the prognostic value of the dynamic variation of plasma levels of tissue-type metalloproteinase inhibitor 4(TIMP-4)and soluble E-selectin(sES)in patients with chronic heart failure(CHF). Methods The 112 CHF patients were enrolled and divided into two groups according to New York Heart Association(NYHA)classification.There were 42 cases in severe group with NYHA level Ⅲ-Ⅳ and 70 cases in mild group with NYHA level Ⅰ-Ⅱ.The plasma levels of NT-proBNP，TIMP-4 and sES were tested and compared at 1st，2rd，4th，6th month post-therapy respectively.Survival rates were compared atone year post-therapy follow-up.Logistic analysis was used to analyzing the relationship between survival rate and the levels of above markers. Results Compared with mild group，the plasma levels of NT-proBNP and sES in severe group was higher(allP<0.05)，but the plasma level of TIMP-4 was lower(P<0.05).With the prolonged treatment time，the plasma levels of NT-proBNP and sES both decreased in two groups(allP<0.05)，but TIMP-4 increased in two groups.One year follow-up data showed the survival rates in severe group were lower than mild group(χ2=10.536，P=0.036).MultivariantLogisticanalysis showed that NT-proBNP and sES levels were positively correlated with survival rate of CHF(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，while TIMP-4 level was negatively correlated factor to the survival rate of CHF(β=-0.697，P=0.038). Conclusions Serum TIMP-4 and sES levels have some prognostic value for evaluation of degree of CHF.

Heart failure； Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-4； Soluble E-selectin； Prognosis

黄洁，电子信箱：litong.06@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.010

2016-11-04)