早期应用中医药保护血脑屏障及改善颅脑损伤患者神经功能的作用探讨*

周 逸 刘宁宁 熊 晖

（1.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011；2.山东中医药大学，山东 济南 25001）

早期应用中医药保护血脑屏障及改善颅脑损伤患者神经功能的作用探讨*

周 逸1刘宁宁2熊 晖1

（1.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011；2.山东中医药大学，山东 济南 25001）

目的 观察早期应用中医药治疗保护重型颅脑损伤患者血脑屏障和改善神经功能缺损的作用并探讨其机制。方法 将122例重型颅脑损伤瘀停蒙窍证患者随机分为对照组和观察组，各61例，对照组采用常规治疗，观察组在对照组治疗基础上加用活血利水方治疗。两组疗程均为4周。结果 治疗后，观察组总有效率65.57%，高于对照组47.54%（P<0.05）；治疗后两组脑水肿面积、脑脊液白蛋白及血脑屏障（BBB）指标显著低于治疗前（P<0.05）；两组比较，观察组改善优于于对照组（P<0.05）；治疗后，两组血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、红细胞聚集指数、血小板黏附率均显著低于治疗前（P<0.05），观察组低于对照组（P<0.05）；两组美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分低于治疗前，而格拉斯哥昏迷评分（GCS）和Barthel指数高于治疗前（P<0.05）；两组比较，观察组优于对照组（P<0.05）；两组血清超敏C反应蛋白（hs-CRP），白细胞介素-6（IL-6），白细胞介素-1β（IL-1β）表达水平显著低于治疗前（P<0.05），观察组低于对照组（P<0.05）。结论对重型颅脑损伤瘀停蒙窍证患者早期加用中医药治疗，对保护血脑屏障、减轻脑水肿、改善神经功能缺损和血脑屏障疗效确切，可改善患者血液流变学指标，降低炎症反应。

重型颅脑损伤 中医药 神经功能缺损 血脑屏障 血液流变学 炎症因子

颅脑损伤（TBI）尤其是重型颅脑损伤是神经外科急症和危重症，往往会导致严重的神经功能障碍如肢体残疾，甚至死亡。血脑屏障（BBB）是中枢神经系统中特殊的隔离装置，是血液与中枢神经系统之间动态的调节界面，由复杂的血管支持系统组成。BBB是维持脑内微环境稳定、保障大脑正常功能的重要生理屏障［1-3］。BBB破坏是TBI重要的病理生理改变之一，它既是损伤的结果，也是进一步引起脑组织损伤的原因。已有文献报道，BBB的破坏在TBI后脑水肿的发生和发展中起着重要的作用［4-5］。因此，保护BBB在重型TBI的治疗中应该是一个值得注意的问题。笔者通过早期应用中医药保护BBB及改善TBI患者神经功能取得了良好的临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 所有患者均符合TBI诊断标准，西医诊断符合重型TBI诊断标准［6］，中医诊断符合重型TBI瘀停蒙窍证诊断标准［7］。纳入标准：1）格拉斯哥昏迷评分（GCS）5～10 分者；2）受伤 12 h 内入院就诊者，符合瘀停蒙窍证型。排除标准：1）脑气不通、元神外脱等其他证型患者，原发性脑干损伤或弥漫性轴索损伤及濒死状态患者；2）合并其他脏器严重损伤或疾病或严重的功能不全；3）恶性肿瘤及神经系统免疫性疾病患者，严重感染、脑死亡或其他并发症患者；4）痴呆、精神障碍、严重心理障碍患者，不可逆性脑干损害患者；5）严重出血性神经疾病患者，过敏体质、所用药物过敏及不接受重要治疗患者。

1.2 临床资料 选取2013年10月至2016年6月山东中医药大学附属医院接受治疗的122例瘀停蒙窍证重型TBI患者为研究对象。按照随机数字表法分为对照组和观察组，各61例。对照组男性36例，女性25例；年龄 23～76 岁，平均（42.64±8.23）岁；车祸损伤 32例，坠落损伤 18 例，硬物击伤 11 例；GCS（7.23±2.17）分。观察组男性39例，女性22例；年龄24～75岁，平均（42.31±8.14）岁；车祸损伤 35例，坠落损伤 17例，硬物击伤9例；GCS（7.32±2.26）分。两组资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 治疗方法 对照组患者予西医常规脱水剂、营养神经类药物、止血剂、补充能量支持等常规治疗。观察组患者在常规西药治疗的基础上，加用中药活血利水方剂进行治疗［8］。组方：川芎 12 g，三七粉 6 g，茯苓 12 g，泽泻 12 g，石菖蒲 9 g，当归 6 g，陈皮 6 g。 药材加 10倍量水煎煮2次，煎煮至200 mL，每日早晚分2次使用，每日1剂。两组治疗周期均为4周。

1.4 观察指标 观察两组患者临床治疗效果和脑水肿情况，全自动生物分析仪测定血清及脑脊液白蛋白，并计算BBB指数，BBB指数=脑脊液白蛋白/血清白蛋白。全自动生化分析仪检测血液流变学指标，采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、GCS和Barthel日常生活能力指数评价神经功能、昏迷、日常生活能力［9-10］。采用ELISA检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP），白细胞介素-6（IL-6），白细胞介素-1β（IL-1β）表达水平，试剂盒购于南京建成生物科技公司。

1.5 疗效标准 根据文献［6-7］制定疗效标准。治愈：NIHSS评分减少≥90%，患者治疗后恢复良好，能正常生活。显效：NIHSS评分减少≥45%且<90%，患者出现轻度的残疾，伴有轻度神经功能障碍，但生活基本自理。有效：NIHSS评分减少≥18%且<45%，患者出现意识障碍，重度残疾，生活不能自理。无效：NIHSS评分减少<18%，病情没有改善，成为植物状态或者死亡。有效率=（治愈+显效）/总例数×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计量资料以s）表示，采用 χ2检验，数据需作方差定性试验，配对资料进行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。结果治疗后，观察组总有效率为65.57%，高于对照组的47.54%（P<0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后脑水肿面积和BBB通透性比较见表2。结果为治疗后两组脑水肿面积、脑脊液白蛋白及BBB指数显著低于治疗前（P<0.05）；两组比较，观察组改善优于于对照组（P<0.05）。

表2 两组脑水肿面积和BBB通透性比较

表2 两组脑水肿面积和BBB通透性比较

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，△P＜0.05。下同。

组 别 时 间 脑水肿（cm2）血清白蛋白（ng/mL）脑脊液白蛋白（ng/mL）BBB指数观察组 治疗前（n＝61） 治疗后对照组 治疗前14.89±3.86 44.12±4.33 5.21±0.64 0.12±0.03 4.17±0.82*△ 45.11±4.63* 21.43±1.14*△ 0.48±0.05*△15.12±3.71 43.54±4.21 5.13±0.61 0.12±0.02（n＝61） 治疗后7.41±1.18* 44.67±4.35* 9.89±0.78* 0.22±0.04*

2.3 两组治疗前后血液流变学指标比较 见表3。结果治疗后，两组血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、红细胞聚集指数、血小板黏附率均显著低于治疗前（P<0.05）；两组比较，观察组低于对照组（P<0.05）。

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较s）

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较s）

组 别 时 间 血浆黏度（mPa·s）全血黏度高切（mPa·s） 血小板黏附率全血黏度低切（mPa·s）红细胞聚集指数观察组 治疗前（n＝61） 治疗后对照组 治疗前1.94±0.55 6.19±1.55 0.75±0.27 1.25±0.47*△ 3.96±1.35*△ 0.46±0.27*△1.95±0.57 6.17±1.53 0.76±0.26 9.63±1.78 1.73±0.54 6.24±1.49*△ 1.07±0.45*△9.61±1.74 1.71±0.51（n＝61） 治疗后1.61±0.52* 5.02±1.49*0.57±0.25*8.47±1.57* 1.38±0.47*

2.4 两组治疗前后神经功能、昏迷和日常生活能力评分比较 见表4。结果治疗后，两组NIHSS评分低于治疗前，而GCS和Barthel指数高于治疗前（P<0.05）；两组比较，观察组优于对照组（P<0.05）。

表4 两组治疗前后神经功能、昏迷和日常生活能力评分比较（分s）

表4 两组治疗前后神经功能、昏迷和日常生活能力评分比较（分s）

组 别 时 间NIHSS评分 GCS评分 Barthel指数观察组 治疗前（n＝61） 治疗后对照组 治疗前29.86±5.26 7.32±2.26 59.11±10.58 9.72±3.11*△ 15.46±3.11*△ 81.23±13.16*△30.21±5.34 7.23±2.17 58.63±10.24（n＝61） 治疗后19.52±3.41* 12.04±2.67* 72.14±12.71*

2.5 两组治疗前后炎症因子指标改善比较 见表5。结果为治疗后，两组血清hs-CRP、IL-6、IL-1β表达水平显著低于治疗前（P<0.05）；两组比较，观察组低于对照组（P<0.05）。

表5 两组治疗前后炎症因子指标比较（mg/L，s）

表5 两组治疗前后炎症因子指标比较（mg/L，s）

组 别 时间hs-CRP IL-6 IL-1β观察组 治疗前（n＝61） 治疗后对照组 治疗前18.42±3.44 155.67±14.11 148.17±16.11 6.25±2.34*△ 113.57±10.51*△ 84.35±10.23*△18.27±3.16 188.74±16.32 147.16±15.05（n＝61） 治疗后10.24±3.01* 123.46±11.27*109.03±10.37*

3 讨 论

TBI为神经外科常见多发病，脑水肿为TBI常见的并发症，可造成神经功能障碍，甚至引起脑疝乃至死亡等严重后果［11］。BBB主要由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞等构成，其作用是限制物质的交换来，保证调节大脑微环平衡［12］。BBB的破坏可导致血管源性脑水肿，BBB的生理结构发生破坏导致通透性异常增加，组织出现血管源性脑水肿，甚至脑疝［13］。此外，BBB破坏还可引起炎症介质进入中枢神经系统，造成外伤发性癫痫等继发性损害［14］。瘀停蒙窍证TBI患者脑内经气不通，气机壅闭，脑内血脉破裂，血溢脉外，瘀血内阻，痰瘀交织蒙蔽清窍。

研究发现，治疗后，观察组总有效率明显高于对照组，说明早期加用中医药治疗重型TBI具有较好的临床疗效。中药救治瘀停蒙窍证重型TBI后脑水肿面积、脑脊液白蛋白及BBB显著低于治疗前，说明早期加用中医药治疗瘀停蒙窍证重型TBI患者可减轻脑水肿，减少BBB的破坏，减轻患者的神经功能障碍，改善患者预后［15］。治疗后血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切等均显著低于治疗前，且观察组低于对照组，说明早期加用中医药治疗瘀停蒙窍证重型TBI患者可改善患者的血液流变学指标。中药活血利水方具有行气化瘀、活血止痛功效，诸药合用瘀散窍通，升降有序，不仅能活血通络，改善微循环，还能消除脑水肿，抑制血小板聚集，保护血管内皮细胞，改善患者的血液流变学指标［16］。 治疗后，NIHSS评分低于治疗前，而 GCS和Barthel指数高于治疗前，且观察组优于对照组，说明早期加用中医药治疗瘀停蒙窍证重型TBI患者可改善神经功能，提高患者的日常生活能力，改善预后。这与活血利水方减轻脑水肿，抗低压缺氧，降颅压纠正脑水肿，改善微循环、促进脑血肿吸收、减轻脑水肿的作用，减少神经细胞凋亡有关。血清hs-CRP、IL-6、IL-1β水平显著低于治疗前，且观察组低于对照组，说明早期加用中医药治疗瘀停蒙窍证重型TBI患者可降低患者的炎症反应。Chen等报道保护BBB可减轻患者的神经功能障碍，改善患者预后［17］。Morofuji等曾报道匹伐他汀对BBB有一定的保护作用［18］。李鑫等报道中药五苓散加味方可以起到缓解脑水肿，改善患者神经功能障碍的作用［19］。张晓云等报道活血化瘀中药治疗脑水肿，可有效促进脑水肿吸收，改善患者的神经功能［20］。

通过本研究发现，在瘀停蒙窍证重型TBI患者治疗中早期应用中药，可加强对血脑屏障的保护，起到减轻脑水肿，进而防治脑水肿引起的神经功能损害，改善患者预后的作用。

［1］Abbott NJ，Patabendige AA，Dolman DE，et al.Structure and function of the blood-brain barrier［J］.Neurobiol Dis，2010，37（1）：13-17．

［2］王一，赵彤，于蓓蓓，等.中药作用于血脑屏障的研究进展［J］.世界科学技术-中医药现代化，2015，17（7）：1525-1529.

［3］苏海，苏祖禄，贺学农，等.中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂对颅脑创伤大鼠血脑屏障通透性和脑水肿的影响［J］.重庆医学，2014，43（26）：3458-3460.

［4］Lu H，Lei XY，Hu H，et al.Relation ship between AQP4 expression and structural damage to the blood-brain barrier at early stages of traumatic brain injury in rats［J］.Chin Med J（Engl），2013，126（22）：4316-4321.

［5］Tajes M，Ramos-Fernández E，Weng-Jiang X，et al.The blood-brain barrier： Structure， function and therapeutic approaches to cross it［J］.Mol Membr Biol，2014，31（5）：152-167.

［6］张久之，万献尧.创伤性出血与凝血功能障碍处理—2013年欧洲指南解读［J］.创伤与急危重病医学，2014，2（5）：257-261.

［7］中国神经科学学会神经损伤与修复分会.脑损伤神经功能损害与修复专家共识［J］.中华神经创伤外科电子杂志，2016，2（2）：100-104.

［8］黄建龙，李云辉，林中平，等.120例重型颅脑损伤急性期中医证型及演变规律临床研究［J］.中医研究，2005，18（9）：19-22.

［9］陈美华，顾冬梅.重组人组织型纤溶酶原激活剂溶栓后脑出血的脑梗死患者血压、心率、NIHSS评分和GCS评分的分析［J］.中国实用护理杂志，2013，29（32）：26-28.

［10］李树祥，王景春，崔杰，等.血府逐瘀汤加味对颅脑损伤患者神经功能恢复及日常生活能力的影响［J］.现代中西医结合杂志，2015，24（4）：350-352.

［11］常龙，潘珏恒.10%高渗盐水和20%甘露醇对颅脑损伤后血脑屏障的短期影响［J］.中国实用神经疾病杂志，2013，16（9）：42-43.

［12］张高炼，韦可聪，梁建平，等.脑损伤大鼠脑组织EB含量与Claudin-5 表达的分析［J］.中国医药指南，2014，12（25）：87.

［13］Guo W，Feng G，Miao Y，et al.Rapamycin alleviates brain edema after focal cerebral ischemia reperfusion in rats［J］.Immunopharmacol Immunotoxicol，2014，36（3）：211-223．

［14］Liu JY，Thom M，Catarino CB，et al.Neuropathology of the blood brain barrier and pharmaco-resistance in human epilepsy［J］.Brain，2012，135（10）：3115-3133.

［15］Westermaier T，Stetter C，Raslan F，et al.Brain edema formation correlates with perfusion deficit during the first six hours after experimental subarachnoid hemorrhage in rats［J］.Exp Transl Stroke Med，2012，4（1）：8-9.

［16］沈锦，刘启华，谢天一，等.活血化瘀中药注射剂治疗颅脑损伤的研究进展［J］.中成药，2013，35（5）：1051-1054.

［17］Chen Y，Huang W，Constantini S.Concepts and strategies for clinical management of blast-induced traumatic brain injury and posttraumatic stress disorder［J］.J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2013，25（2）：103-110.

［18］Morofuji Y，Nakagawa S，So G，et al.Pitavastatin strengthens the barrier intergrity in primary cultures of rat brain endothelial cells［J］.Cell Mol Neurobiol，2010，30（5）：727-735．

［19］李鑫，范经世，佟建洲，等.五苓散加味方治疗颅脑损伤脑水肿的疗效观察［J］.中药药理与临床，2015，31（3）：175-177.

［20］卢云，李明非，张晓云.大剂量活血化瘀中药治疗脑出血后迟发性脑水肿疗效观察［J］.北京中医药，2015（7）：523-525.

Effect of Early Application of Traditional Chinese Medicine on Blood-brain Barrier and Improvement of Neurological Function in Patients with Head Injury

ZHOU Yi，LIU Ningning，XIONG Hui. The Affiliated

Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250011，China.

Objective： To investigate the effect of early application of traditional Chinese medicine （TCM） on blood-brain barrier and neurological deficits in patients with severe traumatic brain injury.Methods：122 cases of severe traumatic brain injury were randomly divided into the control group and the observation group，61 cases in each group.The control group was treated with conventional treatment，and the observation group was treated with Huoxue Lishui Decoction on the basis of the treatment of the control group.The two groups were treated for 4 weeks.Results： After treatment，the total effective rate of the observation group was 65.57%，higher than that of the control group （47.54%）（P<0.05）.The brain edema area，CSF albumin and BBB in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05），and the observation group improved better than the control group （P<0.05）.After treatment，plasma viscosity，whole high viscosity，whole low viscosity，red cell assembling index and PADT were significantly lower than those before treatment （P<0.05），and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.The NIHSS score was lower than before treatment，while the GCS and Barthel index were higher than those before treatment （P<0.05），and the observation group was better than the control group（P<0.05）.The expression of hs-CRP，IL-6 and IL-1β was significantly lower than that before treatment，and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.Conclusion： Early treatment with traditional Chinese medicine on patients with severe traumatic brain injury is effective in protecting blood brain barrier，reducing brain edema，improving nerve function defect and blood brain barrier，and it also can improve the hemorheological indexes and reduce the inflammatory reaction，worthy of clinical application.

Severe traumatic brain injury；Chinese medicine；Neurological deficit；Blood-brain barrier；Hemorheology；Inflammatory factors

R651.1+4

A

1004-745X（2017）09-1625-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.037

2016-12-17）

山东省中医药科技发展计划项目（2013ZDZK-109）