EndoPAT2000评估丹红注射液联合脑心通胶囊干预高龄患者糖尿病肾病早期病变血管内皮功能的临床研究

王晓兵，魏万林，张薇，武云涛，夏常泉，姚璐，刘辉，赵步长

EndoPAT2000评估丹红注射液联合脑心通胶囊干预高龄患者糖尿病肾病早期病变血管内皮功能的临床研究

王晓兵1，魏万林2，张薇1，武云涛1，夏常泉1，姚璐1，刘辉1，赵步长3

目的通过采用无创血管内皮诊断系统EndoPAT2000，观测高龄患者糖尿病肾病（DN）早期病变经丹红注射液联合脑心通胶囊干预后，对血管内皮功能的改善情况。方法选取2014年1月～2017年1月于陆军总医院干四科就诊的75岁以上，符合糖尿病肾病早期病变患者92例，在控制血糖的基础上将其随机分为糖尿病肾病早期病变观察组和对照组两组，每组各46例。对照组持续使用培哚普利治疗6个月，观察组用丹红注射液+脑心通胶囊联合培哚普利干预，2周后继续使用脑心通胶囊联合培哚普利治疗至6个月。治疗结束后比较两组患者治疗前后24 h尿蛋白定量、血管内皮功能变化。结果 观察组联合治疗总有效率为82.61%，显著高于对照组的56.52%。两组RHI值均明显提高（P＜0.05），观察组血管内皮功能改善情况明显优于对照组。结论糖尿病肾病早期病变患者的血管内皮功能明显低于正常值，经丹红注射液联合脑心通胶囊可明显提高早期病变的治疗有效率，改善内皮功能，血管内皮功能诊断系统EndoPAT2000可作为评估高龄患者糖尿病肾病早期病变治疗情况的实用指标。

糖尿病肾病；丹红注射液；脑心通胶囊；血管内皮功能指数

2型糖尿病患者常伴有大血管和微血管病变，大血管病变主要是导致动脉粥样硬化而引起缺血缺氧。微血管病变较常见，包括血管内皮受损、糖蛋白沉积、毛细血管基膜增厚、管腔狭窄引起周围神经的血流量不足，导致神经组织缺血缺氧，引起变性坏死和生理功能异常[1]，糖尿病

肾病血管损伤已成为糖尿病肾病的主要病理改变。既往研究显示，在严格控制血糖的基础上，采用丹红联合培哚普利治疗高龄患者早期糖尿病肾病，可有效降低尿蛋白水平[2]。本研究通过观察无创内皮功能诊断系统EndoPAT200评估高龄糖尿病早期病变经干预后血管内皮功能情况，进一步评价临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究选取2014年1月～2017年1月于陆军总医院干四科住院治疗的75岁以上糖尿病肾病早期病变患者92例，随机分为观察组和对照组，每组各46例。其中观察组中男性43例，女性3例；对照组中男性42例，女性4例，糖尿病病程5～18年。两组患者在性别、年龄、病程、血压及糖化血红蛋白等方面进行比较，P＞0.05，无统计学差异，具有可比性。

1.2 诊断标准 糖尿病肾病早期病变诊断标准根据2012年ADA糖尿病肾病诊疗指南标准[3]：①肾小球滤过率（GRF）大致正常；②持续性微量白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐30～300 mg/g），因尿白蛋白排泄受影响因素较多，需3～6个月内复查，3次结果中至少2次超过临界值；③排除影响因素（如24 h内剧烈运动、感染、发热、充血性心力衰竭、高血糖、高血压、尿路感染，排除其他肾炎、肾病所致的蛋白尿），可做出诊断；④入选病例除外肾动脉狭窄、高钾血症者。

1.3 治疗方法 所有患者均给予严格的糖尿病控制，定期检测血糖，防止低血糖发生。对照组在控制血糖的基础治疗上予以培哚普利（商品名：雅施达，施维雅天津制药有限公司，国药准字H20034053，4 mg/片），4 mg 1/d；观察组在对照组治疗基础上加用丹红注射液（山东荷泽步长集团生产，国药准字号Z20026866，10 ml/支）于30 ml加入200 ml氯化钠注射液中，静滴，1/d，并给予脑心通胶囊（陕西步长制药有限公司生产，国药准字Z20025001，0.4 g/粒）3粒，3/d。持续治疗2周后停用丹红注射液，继续脑心通胶囊治疗，至6个月的治疗，治疗期间除外其他药物干扰。在治疗前后观察两组患者血管内皮功能指数变化，期间各组有异常情况及时给予相应处置，必要时退出实验，并分析原因。

1.4 EndoPAT2000无创血管内皮功能检测 患者平卧，袖带放气，EndoPAT生物传感器（PAT探针）放入手托探针孔中，测手指放入探针最里端；袖带充气，之后将手指放在手托上使探针悬空，定位环固定在邻侧手指根部，胶带将导管固定在指尖上；根据PAT信号进行调整以使基线稳定至出现“StandBy Mode”标志；点第一个时钟定时器开始记录并确保基线数据处于稳定状态至少5 min；向袖带充气，当袖带达到目标阻断压力（200 mmHg）时，点击重置定时器阻断动脉血流5 min；阻断完成后，打开阀门快速给袖带放气，并重置定时器，计时5 min，当计时器开始闪烁，检测结束，点击停止，取下探头，胶带、PAT探针、定位环和袖带；最终由电脑Endo-PAT软件对阻断前后信号幅度比值进行计算，再根据另一侧对照数据对检测结果进行修正，得出精确的内皮功能评估指数（RHI），RHI值越高，提示内皮功能越好，反之亦然。

1.5 干预后疗效判定标准 显效：患者经治疗后24 h尿蛋白定量降低＞50%以上；有效：患者经治疗后24 h尿蛋白定量降低30%～50%（包含30%、50%）；无效：患者治疗后24 h尿蛋白定量较前降低＜30%以下。各组总有效率计算公式=[（显效例数+有效例数）/总例数]×100%。

1.6 统计学分析 软件采用SPSS 17.0，有效率计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。计量资料组间比较采用t检验，组内比较采用自身配对的t检验。

2 结果

2.1 两组一般情况比较 两组在年龄、性别、病程、血压、糖化血红蛋白等方面比较显示组间无显著差异（P＞0.05）。

2.2 疗效分析 两组治疗后24 h尿蛋白定量改善情况：观察组治疗显效8例，有效30例，无效8例，总有效率82.61%。对照组显效7例，有效19例，无效20例，总有效率56.52%。观察组的治疗有效率及总有效率明显多于对照组，具有统计学意义（P＜0.05），表2。

2.3 两组治疗前后Endo-PAT指数变化 高龄糖尿病肾病早期病变RHI较正常值（1.67）显著降低。干预治疗后，两组RHI较治疗前均有显著提高；与对照组相比，观察组治疗后RHI指数升高更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），表3。

2.4 不良反应情况 观察组中不良反应4例：干咳2例、乏力疲倦1例，腹胀1例；对照组中不良反应4例：上腹不适2例，干咳1例，双手麻木感1例。两组不良反应均较轻微，对症处理后好转。

表1 两组一般情况比较（±s）

表1 两组一般情况比较（±s）

观察组（n=45） 43（93.4） 84.6±8.2 11.5±4.3 128.3±14.2 80.1±8.5 8.8±1.2对照组（n=45） 42（91.3） 85.1±7.9 12.6±4.1 131.7±15.1 78.3±9.1 9.1±1.1 P值 P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05

表2 两组疗效对比（n，%）

表3 两组患者RHI值变化（±s）

表3 两组患者RHI值变化（±s）

组别 治疗前 治疗后观察组（n=46） 1.21±0.18 1.77±0.22对照组（n=46） 1.18±0.16 1.45±0.19 P P＞0.05 P＜0.05

3 讨论

目前老年2型糖尿病发病率高，尤其在高龄糖尿病肾病早期干预显得愈发有意义。糖尿病患者血管损害为全身性病变，在病变早期，血管损伤已经发生，表现为血管僵硬度改变，弹性下降。糖尿病血管病变以冠状动脉、脑动脉、肾动脉、下肢动脉受累多见，其基本病理基础为动脉粥样硬化及微血管基底膜增厚、糖原沉积、脂肪样和透明样变性。其中ET-1、vWF、sVCAM-1及sICAM-1与血管内皮受损密切相关[4,5]。在动脉内膜损伤早期，损伤的血管可见血小板及其他物质在损伤处聚集，并逐渐融合、增大，形成粥样斑块。血管平滑肌细胞和成纤维细胞大量增殖，内膜伸出至管腔使管腔变窄。病变严重时，粥样斑块上出现溃疡、出血、血栓形成。血栓呈不规则半月形，并有程度不同、层次分明的机化、钙化，导致血管内皮功能进一步受损。

ACEI或ARB在糖尿病肾病中有控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭进展的作用[6-8]，推荐作为治疗糖尿病肾病的一线药物。培哚普利在糖尿病及肾功能减退患者中无不良代谢作用，本研究采用培哚普利作为常规干预手段。丹红注射液临床上常用于瘀血闭阻所致诸证，疗效显著且不良反应小[9]。研究表明该药能扩动脉血管，明显增加动脉流量。其中丹参能抑制血小板聚集、降脂、延缓动脉粥样斑块的形成，抑制血小板激活因子介导的血小板活化作用，对内源性凝血系统的激活有一定的抑制作用，还具有清除氧自由基，改善微血管内红细胞的流速及流态、血细胞比容、全血及血浆黏稠度，修复损伤的血管内膜，从而增加肾脏血流量，提高肾脏肌酐清除。同时具有对抗炎症时毛细血管通透性的升高，提高应激时内源性糖皮质激素的水平，促进动脉血管弹性恢复，顺应性增加，能进一步改善肾脏微循环，增加肾脏供血[10]。脑心通胶囊对血浆粘度、还原粘度、血小板粘附率均有显著降低作用；可抑制ADP诱导的血小板聚集，明显抑制血栓形成，改善心功能，抗急性缺血作用。临床研究发现脑心通胶囊可明显改善糖尿病肾病患者肾功能的作用，减少尿蛋白[11]。聂瑞景等[12]报道，脑心通胶囊对糖尿病周围神经病变疗效显著，神经传导速度明显提高，血脂、血流变学、血流动力学等指标异常得到明显改善。本研究通过联合丹红注射液与脑心通胶囊可以将短期治疗与长期巩固治疗结合在一起，更好地发挥其联合治疗作用。

2008年发表在《Circulation》上的研究结果指出Endo-PAT指数值（RHI）与多种心血管危险因素之间存在明显的负相关。Endo-PAT诊断系统与以往的内皮功能检测方法完全不同：基于一套独创性的体积描记生物传感器系统，结合外周动脉张力测定法（PAT）来测定指尖动脉搏动容积变化即血流量的检测，对于血流变化极其敏感，在确保高精确度和对比度的同时，拥有较宽的动态测量范围；完成一例全套检测仅需10～15 min，Endo-PAT诊断系统和有创冠状动脉内皮功能检测做过对比，其敏感性82%，特异性77%，且由于其使用过程中无创伤，尤其高龄患者依从性较好，具有良好的评估血管内皮功能的作用。本研究通过采用丹红注射液联合脑心通胶囊治疗高龄2型糖尿病肾病患者，观察治疗有效率，进一步评估干预后患者血管内皮功能变化情况，结果显示：高龄糖尿病肾病早期病变患者血管内皮功能明显低于正常范围。采用培哚普利及丹红注射液联合脑心通胶囊均可提高糖尿病肾病早期病变的治疗有效率，并可改善血管内皮功能，尤其在使用培哚普利基础上，加用丹红注射液联合脑心通胶囊优于单纯使用培哚普利的治疗，具有更强的缓解和改善糖尿病肾病对血管的损伤作用。说明Endo-PAT诊断系统对评估高龄糖尿病肾病早期病变治疗效果具有经济性和实用性价值。

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Danhong Injection combined with Naoxintong Capsules intervening vascular endothelial function in elderly patients with early lesion of diabetic nephropathy: reviewed with EndoPAT2000

Wang Xiobi*,Wei Wanlin, Zhang Wei, Wu Yuntao, Xia Changquan, Yao Lu, Liu Hui, Zhao Buchang.

*Fourth Department of Geriatrics, Chinese PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China.

ObjectiveTo observe the amelioration of vascular endothelial function by applying noninvasive vascular endothelial diagnosis system (EndoPAT2000) in elderly patients with early lesion of diabetic nephropathy(DN) after intervention of Danhong Injection combined with Naoxintong Capsules.MethodsThe patients (age＞75,n=92) were chosen from the Fourth Department of Geriatrics,Chinese PLA Army General Hospital from Jan. 2014 to Jan. 2017,and then divided randomly into observation group and control group (n=46) on the base of controlling blood sugar level. The control group was treated continuously with perindopril for 6 months,and observation group was treated with Danhong Injection, Naoxintong Capsules and perindopril for 2 weeks and then with Naoxintong Capsules and perindopril for 6 months. The changes of 24-h quantification of urine protein (UP) and vascular endothelial function were compared in 2 groups after treatment.ResultsThe total effective rate was 82.61% in observation group, which was significantly higher than that in control group (56.52%). The Endo-PAT index (RHI)was significantly improved in 2 groups (P＜0.05),and improvement of vascular endothelial function was significantly superior in observation group to that in control group.ConclusionThe indexes of vascular endothelial function are significantly lower than normal value in patients with early lesion of DN,and Danhong Injection combined with Naoxintong Capsules can improve the therapeutic efficacy and vascular endothelial function. EndoPAT2000 can be taken as a practical indicator to review the treatment of early lesion of DN.

Diabetic nephropathy; Danhong Injection;Naoxintong Capsules;Index of vascular endothelial function

Zhang Wei, E-mail: m_wei292@126.com

R587.2

A

1674-4055(2017)10-1169-03

2012年全军保健专项科研课题

1100700 北京,陆军总医院干四科;2100700 北京,陆军总医院心血管内科;3710000 西安,步长脑心同治理论研究院

张薇,E-mail：m_wei292@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.10.05

本文编辑：孙竹