两种他克莫司初始治疗方案治疗特发性膜性肾病的经济学评价Δ

马 静，孙绍伟，魏传梅，窦 冕，于鹏飞

(滨州医学院附属医院药学部，山东 滨州 256603)

两种他克莫司初始治疗方案治疗特发性膜性肾病的经济学评价Δ

马 静*，孙绍伟，魏传梅#，窦 冕，于鹏飞

(滨州医学院附属医院药学部，山东 滨州 256603)

目的：评价两种他克莫司初始治疗方案治疗特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的经济性，以期用最低成本获得最佳的治疗效果。方法：采用药物经济学评价方法并引入决策树模型，选取2014年11月—2016年6月滨州医学院附属医院诊断为IMN的患者125例，根据他克莫司给药前是否进行其代谢相关基因(CYP3A5*3)检测分为他克莫司常规给药组(68例)和他克莫司给药前基因检测组(57例)，对两组治疗方案进行成本-效果分析；以多属性效用理论(multi-attribute utility theory，MAUT)分析有效率、治疗费用、剂量调整时间(d)及不良反应等因素对治疗方案选择的影响。结果：两组治疗方案有效率的差异无统计学意义(P>0.05)；他克莫司给药前基因检测组治疗方案的成本-效果比低于他克莫司常规给药组治疗方案；MAUT分析结果显示，他克莫司给药前基因检测组治疗方案得分高于他克莫司常规给药组治疗方案。结论：成本-效果分析和MAUT分析结果均显示，在IMN的初始治疗方面，他克莫司给药前进行基因检测的方案优于他克莫司常规给药方案。

他克莫司； 特发性膜性肾病； 基因检测； CYP3A5*3； 药物经济学

*药师。研究方向：临床药学。E-mail：694320511@qq.com

#通信作者：副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：18606490062@163.com

他克莫司为新型免疫抑制剂，具有强大的免疫抑制作用，在肾小球疾病中的应用越来越广泛，目前已有随机对照研究证明其可有效治疗特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)[1-3]。但其价格昂贵，且生物利用度有显著的个体差异，治疗窗狭窄，初始给药剂量难以控制。文献报道，可依据患者基因型来判断他克莫司初始给药剂量[1]。在他克莫司生物转化中起重要作用的基因型为CYP3A，CYP3A有CYP3A4和CYP3A5 2个主要的亚型，CYP3A4对他克莫司浓度的影响来自其与CYP3A5的连锁不平衡，其单独对他克莫司浓度无影响，起作用的主要是CYP3A5[4-5]。即在他克莫司生物转化中CYP3A5比CYP3A4的作用更大，其中CYP3A5*3是决定CYP3A5表达水平的最主要因素。因此，本研究采用经济学原理，将CYP3A5*3作为基因检测位点，并引入决策树模型，以他克莫司初始治疗效果和成本来构建决策树，对他克莫司给药前进行基因检测方案与他克莫司常规给药方案治疗IMN进行成本-效果分析，以多属性效用理论(multi-attribute utility theory，MAUT)对成本-效果以外的因素加以综合评价，以期寻找最佳的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于2014年11月—2016年6月滨州医学院附属医院(以下简称“我院”)诊断为IMN的患者125例。诊断标准：临床提示存在肾损伤，经病理确诊为IMN。入选标准为：经病理诊断(光镜+免疫组化)为IMN，临床表现为肾病综合征；年龄、性别及种族不限；血肌酐<132 μmol/L；应用他克莫司前的1个月内未应用CYP3A酶诱导剂或抑制剂(如大环内酯类抗菌药物、利福平、地尔硫及抗真菌药等)；诊断明确后采用他克莫司治疗方案。潜在的受试者如符合以下任何一项，将从本研究中排除：各种继发性膜性肾病者；应用他克莫司的前1个月内接受过除他克莫司外的细胞毒性药物或免疫抑制剂治疗者；合并严重并发症如肾衰竭、重症感染及人类免疫缺陷病毒、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎阳性者等；育龄女性妊娠试验阳性或拒绝避孕者；对大环内酯类抗菌药物过敏者。根据他克莫司给药前是否进行他克莫司代谢相关基因(CYP3A5*3)检测分为两组。他克莫司常规给药组68例患者中，男性35例，女性33例；平均年龄(37.87±15.13)岁；平均体质量(75.73±12.98) kg；病理分期：Ⅰ期31例，Ⅰ—Ⅱ期8例，Ⅱ期25例，Ⅱ—Ⅲ期2例，Ⅲ期2例。他克莫司给药前基因检测组57例患者中，男性25例，女性32例；平均年龄(38.06±12.34)岁；平均体质量(74.16±13.56) kg；病理分期：Ⅰ期30例，Ⅰ—Ⅱ期7例，Ⅱ期19例，Ⅱ—Ⅲ期0例，Ⅲ期1例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经滨州医学院附属医院医学伦理委员会许可，患者及患者家属均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案：患者经皮肾穿刺活检证实为IMN，给予糖皮质激素(醋酸泼尼松片，规格：5 mg×100片/瓶)与他克莫司(他克莫司胶囊，规格：0.5 mg×50粒/盒)联合治疗。泼尼松初始剂量均为1 mg/(kg·d)，早晨7：00—8：00餐后顿服，最大量为60 mg/d、维持8周，后每2周减少5 mg，减至20 mg/d时，每2周减少2.5 mg，以最小有效剂量10 mg/d维持治疗。他克莫司常规给药组患者他克莫司的初始给药剂量为0.05 mg/(kg·d)，后期根据血药浓度进行调整。已知CYP3A5*1/*1型患者中他克莫司的代谢速率为CYP3A5*3/*3型患者的2倍，而CYP3A5*1/*3型患者中他克莫司的代谢速率为CYP3A5*3/*3型患者的1.69倍，因此，他克莫司给药前基因检测组患者他克莫司的初始给药剂量按照CYP3A5*3的基因型分为0.061 mg/(kg·d)(CYP3A5*1/*1)、0.051 mg/(kg·d)(CYP3A5*1/*3)、0.031 mg/(kg·d)(CYP3A5*3/*3)[6]，后期根据血药浓度进行调整。两组患者其他用药均为辅助用药。

1.2.2 指标检测及观察时间：(1)CYP3A5*3的基因型检测。以乙二胺四乙酸二钠抗凝管采集患者外周静脉血1～2 ml，采用荧光染色原位杂交技术(TL998 A型荧光检测仪，西安天隆科技有限公司生产)进行CYP3A5*3基因分型，野生基因为A，突变基因为G，基因型分别为AA、AG、GG。(2)他克莫司全血谷浓度：用酶联免疫法(测定仪器为Viva-E型全自动生化分析仪，西门子公司生产)测定每日晨起口服前他克莫司浓度。(3)观察时间为应用他克莫司1个月后，血药浓度检测时间分别为服药1、2及3周后。

1.3 疗效判定标准

以他克莫司目标血药浓度范围5～10 μg/L为判定依据，在此范围内为有效，超出此范围为无效。

1.4 成本-效果分析方法

1.4.1 成本的确定：某一特定的治疗方案成本是指所消耗资源的总价值，包括直接成本、间接成本、隐性成本。本研究所有患者的年龄差异较大，家庭经济条件不同，其陪护费、交通费等直接非医疗成本较难统计，且误工费等间接成本与隐性成本也较难计算，因此以直接成本计算治疗成本。直接成本包括药费、检验费(其中入组患者辅助用药及检验费均相等)，本研究只统计应用他克莫司及基因检测所产生的成本。按公式“C总=C初有效×E初有效+C调有效1×E调有效1×E初无效+C调有效2×E调有效2×E调无效1×E初无效+C调有效3×E调有效3×E调无效2×E调无效1×E初无效+C调无效3×E调无效3×E调无效2×E调无效1×E初无效”计算治疗成本[7]。其中C总为总治疗成本，C初有效为初始治疗成本，C调有效为调整给药剂量后治疗有效成本，C调无效为调整给药剂量后治疗无效成本。

1.4.2 有效率：本研究中的有效率为累计有效率，即E累有效=E初有效+E初无效×(E调有效1+E调无效1×E调有效2+E调无效1×E调无效2×E调有效3)[8]。其中，E累有效为累计有效率，E初有效为初始给药剂量有效率，E调有效为调整给药剂量后有效率，E初无效为初始给药剂量无效率，E调无效为调整给药剂量后无效率。

1.4.3 成本-效果分析：以成本-效果比(C/E)为指标，表示取得单位效果所需的成本。在多数情况下，C/E值越低，表明产生一个效果所需的成本越低，该方案的实施越有意义。

1.4.4 敏感度分析：经济学中的变量常较难准确测出，许多难以控制的因素对分析结果都可能产生影响，因此，需要通过敏感度分析验证有关因素对分析结果的影响程度。自2016年7月起，我院取消药品加成，在基因检测费用不变情况下，重新分配治疗成本进行敏感度分析。

1.5 分析方法

1.5.1 决策树模型：决策树模型是根据概率论的原理，以树形图为分析工具，来反映事件与决策随时间变化而产生各种结果的动态模型，其中每条路径表示可能的结果与决策事件，并有特定的发生概率，通过计算，最终优选出效益最大、成本最小的决策方法。

1.5.2 MAUT分析：MAUT分析为量化决策分析方法，主要用来评价对最终结果起作用的各个因素对各种选择的影响，以确定最佳选择方案[7]。本研究确定评价因素为有效率、不良反应发生率、治疗费用、剂量调整时间(d)，其权重分别设为40%、30%、20%、10%。各因素评价值计算，设Uf为某因素的评价值，fn为某一治疗组中某因素的值，Vmax、Vmin分别为两组治疗方案中某因素的最大值、最小值。有效率计算公式，Uf=100(fn-Vmin)/(Vmax-Vmin)；其余因素计算公式，Uf=100(Vmax-fn)/(Vmax-Vmin)。有效率因素中，设Vmax=100%，Vmin=0，以决策树分析中累计有效率进行计算；治疗费用因素中，以患者实际最小治疗费用为Vmin，最大治疗费用为Vmax，以决策树分析中C总进行计算；剂量调整时间(d)因素中，以患者实际最小剂量调整时间(d)为Vmin，最大剂量调整时间(d)为Vmax，本研究以他克莫司平均实际剂量调整时间(d)进行计算。不良反应发生率因素方面，根据文献报道，Vmax=67.2%，Vmin=14.8%[9-10]。

1.6 统计学方法

采用SPSS Statistics 17.0统计学软件处理数据，计量资料行t检验，计数资料行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

1.7 Hardy-Weinberg平衡计算

为说明等位基因的群体代表性，用Hardy-Weinberg遗传定律，对CYP3A5*3基因型频率进行检验。应用Hardy-Weinberg遗传平衡吻合度检验方法，把计算得到的基因频率代入，计算基因型平衡频率，再乘以总病例数，得到期望值(expected value，Exp)，将观察值(observed value，Obs)和期望值进行χ2检验，若P>0.05，则说明研究对象基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡，具有良好的群体代表性。

2 结果

2.1 决策树模型分析结果

2.1.1 决策树示意图：两组治疗方案的决策树示意图见图1。

2.1.2 疗效：两组治疗方案疗效的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.1.3 治疗成本：两组治疗方案的治疗成本见表2。

2.1.4 成本-效果分析：两组治疗方案的成本-效果分析见表3。

2.1.5 敏感度分析：两组治疗方案的敏感度分析见表4。

图1 两组治疗方案的决策树示意图Fig 1 Decision tree diagram of two therapeutic regimens

组别E初有效E初无效E调有效1E调无效1E调有效2E调无效2E调有效3E调无效3E累有效他克莫司常规给药组(n=68)516484487513286714400600894他克莫司给药前基因检测组(n=57)8061948761241000———1000

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no related data

表2 两组治疗方案的治疗成本(元)Tab 2 Comparison of therapy cost between the two therapeutic regimens(yuan)

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no related data

表3 两组治疗方案的成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analyses of two therapeutic regimens

2.2 MAUT分析结果

本研究中，患者实际最小治疗费用为1 834.56元(Vmin)，最大治疗费用为2 862.32元(Vmax)；实际最小剂量调整时间为7 d(Vmin)，最大剂量调整时间为28 d(Vmax)，他克莫司常规给药组患者实际剂量平均调整时间为11 d，他克莫司给药前基因检测组患者为8 d；他克莫司常规给药组患者不良反应发生率为25.6%，他克莫司给药前基因检测组患者为4.3%。根据上述数据进行MAUT分析，结果见表5。治疗方案应以安全、有效为主要原则，其次为经济原则，因此，将剂量调整时间(d)、治疗费用权重保持不变进行敏感度分析。结果显示，有效率和不良反应权重无论怎么变化，他克莫司给药前基因检测组治疗方案的MAUT得分均高于他克莫司常规给药组。

表4 两组治疗方案的敏感度分析Tab 4 Sensitivity analyses of two therapeutic regimens

表5 两组治疗方案的MAUT分析Tab 5 MAUT analyses of two therapeutic regimens

2.3 Hardy-Weinberg平衡计算结果

两组患者基因型分布的Hardy-Weinberg平衡计算见表6。

表6 两组患者基因型分布的Hardy-Weinberg平衡计算Tab 6 Hardy-Weinberg equilibrium calculation of the genotypic distribution of the groups

3 讨论

药物经济学兼顾药物效果与经济，即在保证疗效的前提下，以最小的经济成本得到最佳的治疗效果。他克莫司为治疗IMN的新型免疫制剂[11]，其价格昂贵，生物利用度低，初始给药剂量存在个体化差异，通过检测其血药浓度调整剂量存在周期长、调整剂量不明确等缺点[12-13]，且易导致不良反应发生，影响治疗效果，增加患者的心理负担及经济负担。他克莫司的代谢与基因分型有关，药物相关代谢基因检测为精准化医学新兴项目，能为患者制订个体化用药方案，提高药物疗效、减少药品不良反应和医疗费用，但基因检测费用较高，患者较难接受。本研究依据相关报道[14-15]，选取了与他克莫司代谢相关性最大的基因位点CYP3A5*3进行检测，比较了他克莫司给药前基因检测方案和他克莫司常规给药方案的C/E，以期为IMN患者选择个体化治疗方案提供一定的依据。

后期进行基因检测验证，两组患者皆采用Hardy-Weinberg遗传定律检验，结果显示，均有良好的群体代表性，具有普遍意义。决策树模型的引入，兼顾了整个治疗方案的成本与最终治疗效果。本研究结果显示，虽然他克莫司常规给药方案的治疗成本较低，但累积有效率为89.4%；而他克莫司给药前基因检测方案的治疗成本虽偏高，但累计有效率为100%。C/E结果显示，产生相同效果时，他克莫司给药前基因检测方案较他克莫司常规给药方案所需成本低。敏感度分析结果显示，取消药品加成后，两组方案的C/E基本持平，他克莫司给药前基因检测方案的C/E略高。但采用MAUT对有效率、不良反应发生率、治疗费用、剂量调整时间(d)等因素进行综合分析的结果显示，他克莫司给药前基因检测方案优于他克莫司常规给药方案，他克莫司给药前进行基因检测可使初始给药剂量较为准确并能缩短患者剂量调整时间，使血药浓度尽快达到稳定的治疗浓度，降低不良反应发生概率。

总之，通过药物经济学评价，可以得到最优化的药物治疗方案，为临床治疗提供参考。但由于受条件的限制，尚有许多因素无法完全控制，如患者的陪护费、交通费等直接非医疗成本，误工费等间接成本、隐性成本均较难统计，必将导致结论存在一定的局限性。如果能考虑更多因素，则能更客观地评价治疗方案，为临床治疗提供更多的参考。

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EconomicEvaluationonTwoPrimaryTherapeuticRegimensofTacrolimusinTreatmentofIdiopathicMembranousNephropathyΔ

MA Jing, SUN Shaowei, WEI Chuanmei, DOU Mian, YU Pengfei

(Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Binzhou Medical University, Shandong Binzhou 256603, China)

OBJECTIVE: To evaluate the economical efficiency of two primary therapeutic regimens of tacrolimus in treatment of idiopathic membranous nephropathy(IMN), in order to obtain the best therapeutic effects with the least cost. METHODS: Pharmacoeconomics evaluation and decision tree model were adopted, 125 patients diagnosed IMN in the Affiliated Hospital of Binzhen Medical University from Nov. 2014 to Jun. 2016 were selected and divided into conventional administration group (68 cases) and pre-administration genetic detection group (57 cases) according to if the metabolism related genetic detection (CYP3A5*3) was conducted before the administration of tacrolimus, cost-effectiveness analysis was proceeded on the two therapeutic regimens; multi-attribute utility theory (MAUT) was used for analyzing the effect of effective rates, therapy costs, dose adjustment times and incidences of adverse drug reactions on the selection of therapeutic regimen. RESULTS: There was no statistical significance in the effective rates between two therapeutic regimens (P>0.05); the cost-effectiveness ratio of pre-administration genetic detection group was lower than that of the conventional administration group; results of MAUT analysis showed that the pre-administration genetic detection group scored higher than that of the conventional administration group. CONCLUSIONS: Results of cost-effectiveness analysis and MAUT analysis both show that the primary therapeutic regimen of pre-administration genetic detection is better than conventional administration in treatment of IMN.

Tacrolimus; Idiopathic membranous nephropathy; Genetic detection; CYP3A5*3; Pharmacoeconomics

R956；R979.5

A

1672-2124(2017)11-1477-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.011

2014年山东省药学会临床药学奥赛康中青年科研资助项目(No.Sdpa-ask-2014-03)；滨州医学院科研计划与科研启动基金项目(No.BY2014KJ57)

2017-06-19)