维生素D缺乏的风险危害和防治

汪子伟 卓广超

作者：310006 杭州市第一人民医院

人类因佝偻病而发现了维生素D（VD），而在征服佝偻病后，人们以为VD缺乏造成的健康问题已经解决了。但事实上，VD缺乏状况依然严峻，诸多专业调查报道了全球不同地域、种族和年龄的人群均存在较高比例的VD缺乏。VD缺乏发生在胎儿和幼年会引起生长迟缓、骨骼畸形，并增加日后髋部骨折的风险；而发生在成年人则会促进或加重骨质减少和骨质疏松，导致肌无力并增加跌倒和骨折的风险。近年来，人们更为关注的是VD的非骨骼效应，大量文献报道其在减少较多慢性疾病（包括癌症、自身免疫性疾病、传染性疾病及心血管疾病）风险方面起着重要作用。VD又成为当今临床医学关注的热点。

1 维生素D缺乏及其原因

VD是人体通过暴露于日光而自身合成的维生素，其经代谢成为控制细胞增殖分化的重要激素。日光中的紫外线B（波长290～315nm）能穿透皮肤并将7-脱氢胆固醇转变为VD3。人类靠阳光难以满足对VD的需求，在进化过程中，食物成为VD的重要来源。来自皮肤和食物的VD在肝脏转化为25-羟VD［25（OH）D］，其与蛋白结合成为体内主要的贮存方式。25（OH）D根据需要在肾脏及其他组织转化为其活化形式1，25-二羟VD［1，25（OH）2D］，后者具有激素样作用，不仅调节血液钙磷水平，且还控制人体细胞的200多个重要基因，决定细胞增殖、分化和凋亡等功能［1-2］。

尽管在正常人血清VD的最佳标准上尚未达成共识，但VD缺乏已经被大多数专家定义为25（OH）D水平＜20μg/L（50nmol/L）。这是在评估全球10亿VD缺乏和不足人群资料的基础上确立的。根据这个定义，估计有40%～100%的社区老人VD缺乏，全球儿童、青年和中年人同样存在VD缺乏的高风险［1，3］。

人体日晒不足是VD缺乏的重要原因，尽管在阳光充足的地区，若人们大部分皮肤被遮档则VD缺乏依然常见。此外，防晒霜的使用及深色皮肤均会明显降低日晒效率。人类在进化过程中，越来越依赖天然食物中的VD。但随着现代养殖业的高度发展和食物加工方式的改变，如今大部分食物中VD含量非常少。较多现代化养殖场出栏的牲畜，甚至饲养的鱼类，不仅生长周期短，有些几乎未晒过太阳。如每100g野生三文鱼约含600～1000IU的VD3，而人工养殖的只有100IU；100g晒干的香菇约含1600IU的VD2，而新鲜蘑菇只有100IU；1个蛋黄通常只含有100IU的VD，但若在阳光下照射5～10min则可达到3000IU［1］。多数人食用的荤菜基本是这些人工养殖肉类和鱼虾，较难从中获得足够的VD。

一些病理因素也会增加VD缺乏风险：肥胖、脂肪吸收障碍、肾病综合征、服用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和爱滋病药物等，以及慢性肉芽肿和某些淋巴瘤和原发性甲状旁腺功能亢进。有些基因突变导致的遗传性疾病和获得性病变（如肿瘤-诱导的软骨病等）也会造成VD缺乏［3］。

2 维生素D缺乏的危害

VD缺乏会导致钙、磷和骨代谢异常。若无VD，仅10%～15%的钙、约60%的磷被吸收，膳食中钙磷在肠道吸收的减少导致甲状旁腺素（PTH）增高。这种继发性甲状旁腺功能亢进通过动员骨骼的钙以维持血清钙的正常水平，同时通过肾脏消耗大量的磷。PTH介导的破骨活性增强使全身骨矿密度（BMD）降低，导致骨质减少和骨质疏松并增加骨折的风险。骨骼肌有VD受体且需要VD来发挥最大功能，VD缺乏会导致肌无力（老年人跌倒的主因）；受影响的儿童难以站立和行走，日后摇晃逐年增加并频繁摔倒，且骨折的风险也会增加［4］。

近年来，VD缺乏的非骨骼影响受到更大关注。脑、前列腺、乳腺及大肠组织等，及免疫细胞均有VD受体，且对VD的活性形式有反应。某些组织和细胞还表达1-羟化酶，能在局部活化VD，后者直接或间接控制200多个基因，其中包括负责调节细胞增殖、分化、凋亡和血管生成的基因；活化的VD能减少无论正常细胞或是癌细胞的细胞增殖，并诱导其分化。一项实际应用是使用1，25（OH）2D3及其活性类似物治疗牛皮癣［2］。

1，25（OH）2D作为VD的活化形式，也是一种有效的免疫调节剂，其生成增加导致抗菌肽（cathelicidin，一种能够破坏结核分枝杆菌及其他感染因子的多肽）合成。若血清25（OH）D水平下降至＜20μg/L（50 nmol/L）时，单核细胞或巨噬细胞就不能启动这一先天免疫应答，人体的免疫力就降低。1，25（OH）2D还能抑制肾素合成、增加胰岛素生成、并增强心肌收缩力，直接影响血压、血糖和心脏功能［1-3］。因此，维生素D缺乏与下列疾病密切相关。

2.1 癌症 VD缺乏的人群中患各种癌症的风险及其死亡率明显增加。前瞻性和回顾性流行病学研究表明，25（OH）D水平＜20μg/L与结肠、前列腺和乳腺发生癌症的风险增加30%～50%有关，且伴随这些癌症的死亡率也有所上升［1-3］。日晒最多的儿童和青年人比日晒最低者罹患非霍杰金淋巴瘤的风险下降40%，而且一旦发生恶性黑色素瘤其死亡风险也降低［1］。乳腺癌和卵巢癌患者术后VD缺乏者比VD充足者的复发率增加70%［5］。且吸烟相关肿瘤在VD缺乏人群中发病率明显增高［6］。研究提示，若有细胞恶变，1，25（OH）2D能诱导凋亡、阻止血管生成，由此降低恶性细胞存活的潜能［1-2］。

2.2 自身免疫病、骨关节炎和糖尿病 VD缺乏的人罹患1型糖尿病、多发性硬化和Crohn病的风险增加。10岁以前生活在日照充足地区的人多发性硬化的风险约减少50%。白人男女在大约24μg/L的基础上每增加25（OH）VD 20 μg/L可减少41%多发性硬化风险。摄入＞400IU/d VD的女性可降低42%发生多发性硬化的风险。在类风湿关节炎和骨关节炎中观察到类似情况。一些研究提示给儿童补充VD可减少1型糖尿病的发生，而这种风险在VD缺乏的儿童中约增加200%［1-3］。在妊娠期间增加维生素D摄入能减少子女产生胰岛细胞自身抗体的风险［1］。研究发现VD缺乏增加了胰岛素抵抗、减少胰岛素生成，且与代谢综合征相关［1-3］。

2.3 心血管疾病 生活于较高纬度地区的人因VD缺乏，发生高血压和心血管疾病的风险增加［1］。在对高血压患者的研究中发现紫外线照射3次/周，连续3个月，其25（OH）D水平大约增加180%，且血压恢复正常（收缩压和舒张压均下降6 mm Hg）。VD缺乏与充血性心力衰竭及血液炎症因子（包括C反应蛋白和白介素-10）水平有关。

2.4 精神分裂症和抑郁症 VD缺乏已被认为与精神分裂症和抑郁症的发病率增加相关［1］。在宫内和早年维持足够的VD可以满足大脑VD受体转录活性，对于大脑发育和维持日后的智力活动将是重要的。

2.5 对肺功能的影响及哮喘病 25（OH）D水平在35 μg/L的男女一秒钟用力呼气量可增加176ml［1］。怀孕期VD缺乏的城市妇女，其子女患哮喘病的风险增加［1］。

3 如何应对维生素D缺乏

VD缺乏在人群中相当普遍，而其造成的后果特别严重。诸多证据表明一些难治疾病均与VD缺乏密切相关，而及时有效补充VD制剂能起到较好的效果。内分泌学会（ES）于2011年公布了《维生素D缺乏的评估、治疗和预防的临床行医指南》［3］。

ES指南建议对具有VD缺乏风险的个体进行筛查。目前有相当比例的人存在VD不足或缺乏，尤其是婴幼儿、老年人及长期室内或夜间工作的人群。应当从公共卫生的高度重视人群VD缺乏和不足的状况。

ES指南建议用可靠方法测定血清25（OH）D 水平来评估VD缺乏的状态。并将VD缺乏定义为25（OH）D＜20μg/L，VD不足为21～29μg/L，＞30μg/L为足够（推荐血清浓度为30～60μg/L），而＞150μg/L则可观察到VD中毒（10000IU/d连续5个月，可引起中毒）。判断25（OH）D是否正常所采用的是这两个异常参考区间，而不是通常使用的正常参考区间。因此，不能由检测实验室自行通过“正常人群”的结果统计获得“参考区间”。因此在这个项目的测定中，测定方法的标准化、一致化极为关键。若为实验室自己建立的方法，必须参加业界公认的室间质量评价，以保证最低限度的准确性。只有可靠的测定系统才能使用ES推荐的VD缺乏诊断标准，而采纳这个标准对防治工作非常重要。

ES指南建议给予有VD缺乏风险的患者服用VD。其认为IOM推荐的服用剂量仅能保证最佳骨健康和肌肉功能，而对于潜在非骨骼健康益处是否足够，目前尚不清楚。因诸多证据提示血清25（OH）D水平始终升至30μg/L（75nmol/L）以上能获得除骨骼健康以外更多的健康益处，而这可能需要补充更多的VD。

ES指南建议怀孕和哺乳期妇女至少需要1500～2000IU/d VD，肥胖的儿童和成人，及服用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药（诸如酮康唑）和艾滋病药物的儿童和成人，至少给予其相应年龄组剂量的＞2～3倍的VD，才能满足其机体VD需求。

ES指南还给出VD维持剂量的允许上限（在无医学监督管理时不得超越）：＜6个月婴儿为1000 IU/d，6个月至1岁为 1500 IU/d，1～3岁至少 2500 IU/d，4～8岁为3000 IU/d，而＞8岁为4000 IU/d。然而为纠正VD缺乏可能需要更高水平的剂量：0～1岁为2000 IU/d，1～18岁为4000IU/d，＞19岁为10000 IU/d。

ES指南还提出治疗和预防策略：建议VD2或VD3均能治疗和预防VD缺乏。对于0～1岁婴幼儿的维生素D缺乏，建议用 2000 IU/d 的 VD2或 VD3，或 50000IU/周的 VD2或 VD3连续6周以使25（OH）D血液水平达到30μg/L，随后使用400～1000IU/d的剂量维持。对于1～18岁儿童和青少年的VD缺乏，建议用2000 IU/d的VD2或VD3，或50000IU/周的VD2或VD3连续6周以使25（OH）D血液水平达到30μg/L，随后使用600～1000IU/d的剂量维持。建议所有VD缺乏的成人，50000IU/周的VD2或VD3连续8周，或相当于6000IU/d的VD2或VD3以使25（OH）D血液水平达到30μg/L，随后使用1500～2000IU/d的剂量维持。对于肥胖患者、吸收功能障碍综合征患者，以及服用影响VD代谢药物的患者，建议给予至少6000～10000IU/d的VD治疗，以使25（OH）D的血液水平保持在＞30μg/L，随后使用3000～6000IU/d的剂量维持。对于肾外生成1，25（OH）2D的患者，建议在使用VD时要防止高钙血症，应连续监测25（OH）D水平和血清钙水平。对患有原发性甲状旁腺功能亢进和VD缺乏的患者，若必须用VD治疗，建议同时监测血清钙水平。