尿毒症患者心血管疾病的高危因素

谢春艳 童孟立

作者单位：310053 浙江中医药大学第三临床医学院（谢春艳）310007 杭州市中医院（童孟立）

慢性肾脏病（CKD）患病率和病死率呈逐年上升的趋势。2016年全球疾病负担数据显示，估计有1186600例人次死于CKD，较2006年增长28.8%［1］。荟萃分析提示全球CKDⅠ～Ⅴ期总患病率约13.4%，其中CKDⅢ～Ⅴ期患病率约 10.6%［2］。2012年报道我国成人 CKD 患病率约 10.8%［3］。CKD与心血管疾病（CVD）在病理生理基础上有较多共同之处，因此两者总是同时存在，互为因果，临床称心肾综合征。CVD是影响CKD患者预后的主要因素，占尿毒症患者死因的58%左右［4］。本文对尿毒症患者心血管疾病的非传统高危因素作如下综述。

1 血流动力学因素

1.1 贫血 贫血在CKD早期就可出现，至尿毒症期发生率极高，与肾组织分泌促红细胞生成素相对不足、尿毒症毒素抑制等作用有关，贫血时机体出于对缺氧的代偿反应，会增加回心血量和静脉张力，故与左心室肥厚（LVH）、动脉硬化、心力衰竭等发生有关。临床上以血红蛋白作为监测贫血的可靠指标。关于血红蛋白变异性（HV）在血液透析人群预后方面仍存争议，大多数研究认为HV与心血管或全因死亡率无关或存在较弱且不稳定的相关性［5］，Kuragano T等［6］研究表示血红蛋白持续低水平或高幅度波动会增加心脑血管疾病的发生风险，Gilbertson DT等［7］则认为死亡及主要不良心脏事件的发生与血红蛋白持续低水平有关，而与其波动性无关。Chen Y等［8］研究认为HV与腹透患者的心血管预后有关，对于无心血管病史的贫血患者应积极干预治疗，而对于有心血管病史的患者应维持血红蛋白在相对较低的水平。对此，需通过开展大样本的队列研究来提高论证强度，从而指导贫血治疗的临床实践。铁蛋白能反映贮存铁的水平，日本一项纳入191902例透析患者的统计数据显示，在血液透析人群中，更高的铁蛋白水平与更高的全因和心血管死亡率有关，但在腹透人群中无相关性体现［9］，其机制尚不明确，鉴于铁蛋白又是一种急性期反应蛋白。因此，其与死亡率的联系可能与体内的炎症、透析方式、铁剂等有关。

1.2 残肾功能的减退 残余肾功能（RRF）的减退，会引起水电解质、酸碱平衡紊乱，尿毒症毒素、炎症因子蓄积，从而加重容量负荷、炎症反应、钙磷乘积、贫血及营养不良等，是影响心血管疾病发生发展的重要因素。尿量是临床评价残肾功能的常用指标，Rebić D等［10］对50例存在RRF（尿量＞200ml/d）行腹透治疗的尿毒症患者行前瞻性纵向研究，该研究采用左室质量分数（LVMi）水平来定义LVH的严重程度，结果显示，在进入腹透18个月后，部分患者的LVMi水平比开始透析前有不同程度的下降，且LVMi下降组有更高的RRF，表明RRF与LVH密切相关，且腹透早期阶段能够在RRF的保护和逆转心室重塑方面起到积极作用。Lee MJ等［11］在透析人群中开展了一项大型的前瞻性队列研究，长期随访后发现更高的残尿量与更低的死亡率相关，临床评估RRF或许可用来预测透析患者的生存率。血管钙化在透析人群中较常见，Chen HC等［12］用腹主动脉钙化积分（ACCS）作为评估指标，在对348例慢性血液透析患者进行横断面研究后，发现RRF的下降与AACS评分高有关。裸臂脉搏波传导速度（baPWV）是反映动脉僵硬度的经典指标，与早期动脉粥样硬化和晚期心血管事件密切相关。Shin DH等［13］纳入106位慢性血液透析患者后，用残肾尿素清除率（KRU）指标来评估RRF，用AACS和baPWV指标来评估血管钙化和僵硬程度，经横断面观察发现AACS与baPWV的增加及RRF的下降独立相关，且与RRF高的患者比较，RRF低的患者左室舒张功能障碍和累积心血管事件的发生率都更高。表明残肾功能在防止左室肥厚、血管钙化和硬化等方面具有保护作用。有报道称β2微球蛋白（β2M）除与淀粉样变性有关，还与透析患者全因和心血管死亡风险增加有关，且β2M和β微量蛋白在理论上可取代尿液成为估算RRF的替代指标，但目前仍缺乏临床研究证据［14］。

1.3 容量超负荷 容量超负荷在尿毒症尤其是透析人群中尤为普遍，首先与患者基础血压控制欠佳、贫血、RRF减退、透析不充分、透析间期水钠潴留等有关，其次，在血液透析患者中，还与动静脉瘘的瘘口及功能、透析中血流动力学不稳定有关，在腹透患者中，与腹腔对水分清除能力差、腹透液吸收、超滤衰竭等有关。既往研究称BNP与心肌舒张功能有关，而NT-pro BNP的半衰期较长且浓度较稳定，因此常以后者作为反映心肌损伤和容量超负荷的标志物。Paniagua R等［15］在753例成人透析患者中的前瞻性研究证明，NT-pro BNP和细胞外液量/总体液量（ECFv/TBW）均是尿毒症患者全因和心血管死亡率的重要预测因子。Papakrivopoulou E等［16］研究显示，NT-pro BNP与腹透患者残余肾功能，心脏肥大，容量负荷，炎症反应等多种因素相关，其中与容量负荷的关系最密切。多项研究表明，NT-pro BNP与透析患者充血性心力衰竭、心源性猝死等心血管事件的发生有关。容量负荷的增加通过交感神经、RAAS系统等神经体液机制的调节，引起前后负荷的增加、心肌重塑、舒缩功能障碍等病变，最终导致临床各类心血管事件的发生。

2 代谢性因素

2.1 炎症和营养不良 炎症反应本是机体对有害刺激的生理性保护反应，但在尿毒症患者中，这是一种不受控、非适应的且持续存在的状态。微炎症状态是尿毒症患者尤其是透析人群的常见特征，除因肾功能减退引起细胞介质和炎症因子清除减少、晚期糖基化代谢产物累积等，还与透析人群对透析膜、透析器、透析液等反应有关。这种持续低度的慢性炎症会引起氧化应激、内皮功能紊乱、血管重塑、钙化、动脉粥样硬化等病变。有研究发现，在尿毒症患者中，CRP、PTX3、IL-6和可溶性粘附分子（如细胞间粘附分子-1和VCAM-1）水平的升高与心血管疾病的发生有关。Li W等［17］对1228例持续非卧床腹膜透析（CAPD）患者的回顾性队列研究中发现，持续高水平且保持继续增长趋势的HS-CRP与腹透患者的全因及心血管死亡率成正相关，单纯基线HSCRP水平的高低并不能准确反映患者的预后情况。也有报道称，血浆IL-6水平比CRP、IL-1β、TNF-α或白蛋白水平更能预测心血管并发症和死亡风险［18］。Allawi AAD［19］对101例血液透析患者进行研究，发现高HS-CRP、低白蛋白与颈动脉粥样硬化关系密切，且在营养不良的患者中炎症反应更突出。该结论与之前多项研究成果一致，即营养不良、炎症、动脉粥样硬化之间存在紧密联系，称之为MIA综合征，当三个因素同时存在时，心血管疾病的发病率与死亡率明显增高。细胞外液量/细胞内液量（ECF/ICF）是反映容量负荷的指标，Kim EJ等［20］在对血液透析人群随访5年后发现，ECF/ICF还与MIA综合征相关，因此ECF/ICF作为全因和心血管死亡风险的新型预测指标，能综合反映容量超负荷和营养不良等多项高危因素。

2.2 矿物质和骨代谢异常 慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是CKD患者心血管疾病风险增加的重要原因。Ok E等［21］将425例血液透析患者随机分配至1.25或1.75mmol/LCa透析液组，随访24个月后发现，1.25mmol/LCa透析液能改善MBD指标，降低钙磷乘积，延缓冠状动脉钙化进展。另有报道称，1.25mmol/L的钙透析液会延长QT间期，1.75mmol/L会增加死亡率和心血管疾病，而＜1.25mmol/L则会增加心衰和低血压事件。冠状动脉钙化（CAC）评分是反映腹透人群死亡率和心血管疾病预后的指标。Hou Y等［22］则在其最近的荟萃分析中发现过高和过低的血磷水平都会增加透析人群的全因死亡率，但与心血管事件的关系尚不明确。碱性磷酸酶（ALP）是高转运型骨病的标志。Fan Y等［23］通过荟萃分析发现ALP与透析人群的全因死亡率有关，且高ALP与腹透患者心血管风险增加有关，但在血液透析患者中无类似结论。成纤维细胞因子-23（FGF-23）由骨细胞和成骨细胞分泌，在尿毒症患者中浓度明显升高，FGF-23经共同受体klotho蛋白的信号传导，与钙磷、维生素D、PTH的浓度变化相关，还参与到LVH、内皮紊乱、动脉粥样硬化的形成。动物研究提示FGF-23能引起细胞内游离钙浓度的急性升高，影响心肌细胞收缩力，可能与心律失常的发生有关。Moe SM等［24］研究表明FGF-23与心血管疾病的发生率和死亡率密切相关。

2.3 尿毒症毒素 尿毒症毒素泛指在肾衰患者中浓度明显增高，且与尿毒症代谢紊乱或临床表现密切相关的物质，其种类繁多，大多与心血管疾病有关，除了前文中提到的P、PTH、炎症因子、β2微球蛋白等，还包括H+、同型半胱氨酸（Hcy）、糖基化终产物（AGES）、终末氧化蛋白产物（AOPP）等。代谢性酸中毒是尿毒症患者常见并发症之一，Raikou VD等［25］在针对血液透析患者的横断面研究中观察到低碳酸氢盐与外周血管疾病和心脏舒张功能不全相关，血清碳酸氢盐浓度是调整透析充分性和年龄后死亡率的独立预测因子。尿毒症患者多伴有高Hcy血症，Hcy借助氧化应激和炎症反应，引起内皮损伤、血栓形成、凝血障碍等，导致动脉粥样硬化性疾病的发生和进展。高Hcy虽可作为尿毒症患者CVD风险的独立预测因子，但临床干预治疗并未从中获得血管益处。Nigwekar SU等［26］就这一现象作RCT研究，在系统分析来自6个中心2452例尿毒症患者后，发现经降低Hcy的药物治疗后，患者死亡率（全因和心血管）或心血管事件的发生率并无明显下降。

2.4 透析方案 尿毒症患者肾脏替代疗法包括血液透析、腹膜透析和肾移植。血液透析（HD）依靠扩散转运，对小分子毒素的清除好，血液滤过（HF）依靠对流转运，对中分子毒素的清除好，血液透析滤过（HDF）则兼具扩散和转运机制，对毒素的清除效果最佳，但价格昂贵且易造成营养物质的流失。Mercadal L等［27］从28407例血液透析患者中观察到HDF结合HD的透析模式较单纯HD能更有效降低全因和心血管死亡风险，HDF与更好的临床预后相关，Schmaderer C等［28］在研究不同镁浓度透析液对血液透析患者的影响时发现，适当增加透析液镁浓度能降低心血管和全因死亡率，因镁能抑制钙磷沉积，镁缺乏会造成平滑肌细胞骨化、内皮功能紊乱等。腹膜透析（PD）以腹膜为透析膜，通过弥散和超滤，清除体内多余水分和毒素。Wen Y等［29］在716例CAPD患者中研究不同葡萄糖浓度透析液对心血管事件的影响，结果提示高糖与CAPD患者更高的心血管和全因死亡率相关。Chang TI等［30］研究腹膜蛋白清除率（Prcl）的影响时观察到，高Pcrl是PD患者心血管发病率的独立预测因子，但缺乏证据表明其与心血管死亡率的关系。关于血液透析和腹透的区别，Lu R等［31］认为脂质代谢、营养指标在HD人群中控制更好，血压、酸碱平衡、磷酸盐水平在PD人群中控制更好，大多数研究则认为两种透析方式在心血管事件方面无明显差异性，仍需进一步研究来探索各自的优劣。

3 小结

综上所述，尿毒症患者发生心血管疾病的高危因素众多，包括传统和非传统因素，且各因素间多有重叠作用的部分，因此，各类心血管事件的发生常是多因素共同参与的结果。临床医师要对这些危险因素有高度的敏感性，及时采取相应的干预措施，降低心血管疾病的发病率、住院率及死亡率，改善预后，提高患者的生存期及生存质量。另外仍需积极开展更多研究，以更强有力的证据来指导临床实践。