高尿酸血症及合并疾病的相关危险因素分析

郑荣炯 余筱燕 汤珂珂 吕迪 毛玉山⋆

作者单位：315100 浙江宁波 宁波市鄞州第二医院（郑荣炯）315020 浙江宁波 宁波大学医学院附属医院（余筱燕汤珂珂 吕迪 毛玉山）

高尿酸血症主要分为原发性和继发性，是一种受基因和环境共同影响的复杂疾病。高尿酸血症发病率逐年增高且发病人群逐渐趋于低龄化［1］，并引起痛风 、高血压、心血管疾病和肾脏疾病等多种并发症，给患者健康造成重大影响。了解高尿酸血症的危险因素和发病机制是研究高尿酸血症治疗的关键。

1 高尿酸血症

尿酸是体内嘌呤核酸代谢的最终产物，当尿酸水平超出正常水平会发生高尿酸血症。临床上将男性体内尿酸水平＞7或7.5mg/dl，女性体内尿酸含量＞6或6.5mg/dl定义为高尿酸血症［2］。最新统计表明，现中国约有1亿2千万人患有高尿酸血症，约占人口总量的1/10［3］，且男性高发。纠正血液中的尿酸水平，缓解高尿酸血症，是目前急需解决的一个重要临床问题。

尿酸在血液中的水平主要由生成和排泄两个过程决定。尿酸是嘌呤代谢的最终产物，主要在肝脏中由黄嘌呤脱氢酶（XDH）和黄嘌呤氧化酶（XO）调控。内源性嘌呤主要由细胞内蛋白质代谢和嘌呤代谢生成，是血清中尿酸的主要来源；外源性嘌呤主要由摄入的食物中的嘌呤化合物、核酸和蛋白成分在消化吸收后进一步加工而成。

尿酸的排泄主要由肾脏和肠道来完成［4］。体内的尿酸约2/3经肾脏排泄，大部分被重吸收［5］，排泄出的尿酸25%进入肠道［6］，通过微生物菌群分解尿酸，尿酸转化为氨和二氧化碳清除出体外，通过此途径清除的尿酸占总排泄尿酸量的1/3［7-9］，是主要的尿酸排泄途径。尿酸排泄减少是高尿酸血症的最常见典型诱因［5］。

2 高尿酸血症并发症

高尿酸血症会导致一系列急性或慢性综合征：痛风、高血压和心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病、肥胖和血脂异常等。高尿酸血症是痛风的前兆，约有10%的高尿酸血症发展成痛风［10-12］。我国痛风患病率较低，但沿海地区随着生活水平的提高，痛风的患病率也在逐年增加［13-14］。

高尿酸血症与高血压及代谢综合征的发病机制密切相关，高尿酸血症是导致高血压的一个独立危险因素，诱导高血压的发生和发展［15］。高尿酸血症导致高血压的机制为：高尿酸血症能使一氧化氮合酶表达抑制从而抑制一氧化氮的合成，进而影响内皮细胞的血管紧张素转化酶，造成血管收缩，引起高血压［15］；单钠尿酸结晶还能够诱导炎症反应和氧化应激反应发生从而导致血管发生病变，引起高血压［16］。尿酸还能够促进活性氧和血管紧张素II的产生、促进内皮细胞的衰老和凋亡［17］。尿酸水平的增高还能够增加动脉粥样硬化的患病风险［18］。

尿酸和肾脏疾病间也存在密切的相关性。尿酸可以在管腔内沉积结晶堵塞肾小管从而造成急性肾损伤，尿酸结晶还能够诱发炎症反应，激活肾素-血管紧张素系统从而损伤内皮细胞，导致慢性肾脏病的发生和发展［7，19］。

尿酸水平的增加还是造成非酒精性脂肪肝疾病的独立危险因素，血液中的尿酸水平能够作为非酒精性脂肪肝疾病的诊断标志物［20］。总之在临床上虽然高尿酸血症未引起明显的病理症状，但尿酸水平是威胁人体健康的重大危险因素，研究高尿酸血症的诱因并及早纠正尿酸水平具有重要的临床治疗意义。

3 高尿酸血症危险因素分析

3.1 遗传因素［21］原发性高尿酸血症常由遗传因素造成，参与尿酸产生和排泄的多个重要基因均能影响高尿酸血症的发生。全基因组关联分析研究表明，转运蛋白SLC22A12、SLC2A9、ABCG2和SLC17A1及三脚架蛋白PDZK1对血液中尿酸水平影响最大［22］。经分析发现这5个蛋白均参与尿酸的生成和排泄过程。

SLC22A12基因编码的URAT1转运蛋白，是促进尿酸重吸收的主要载体，URAT1蛋白的失活能够增强尿酸排泄造成先天性肾脏低尿酸血症［23］。一项研究中发现SLC22A12基因的rs893006和rs11231825单核苷酸多态性与血液中尿酸含量的增加密切相关［24-25］。SLC2A9基因编码GLUT9转运蛋白，GLUT9能够促进关节内和关节周围单钠尿酸晶体的沉积进而影响痛风［26］。SLC2A9基因的单核苷酸多态性rs73553与高尿酸血症密切相关［27］。基因的改变能影响肾脏对尿酸的重吸收过程造成高尿酸血症。

ATP结合转运蛋白ABCG2能够促进肾脏排泄尿酸，在肠道中尤其在回肠中含量最为丰富，研究证明ABCG2的主要作用是能够将尿酸转运到肠道中［28］，能够促进肠道对尿酸的排泄［29］。ABCG2基因多态性与痛风相关，ABCG2基因即使少许变异，高尿酸血症的患病风险增加到2倍，变异程度较大时，患病风险增加到4.5倍左右［30］。ABCG2的141K突变体能够增加高尿酸血症的患病风险［4］。SLC17A1基因能够编码协同转运蛋白NPT1，Chiba等［31］研究证明NTP1能够作为一个肾脏尿酸排泄因子发挥作用。SLC17A1基因的单核苷酸多态性与高尿酸血症具有相关性。三脚架结构蛋白PDZK1在尿酸沉积过程中发挥重要作用，能够参与URAT1、OAT4和NPT1对尿酸的转运调控过程，其单核苷酸多态性也与高尿酸血症密切相关［32］。除以上基因，近年来在痛风患者中发现ApoE的基因多态性能够减少肾脏对尿酸的排泄作用［33］。

3.2 性别、年龄、种族因素 研究中发现不同性别、年龄和种族的人群中高尿酸血症的发病率具有差异性。男性比女性发病率高，尤其处于生殖期的女性与对应年龄的男性间差距最大，造成这种差异的主要原因是雌激素能够增加肾脏对尿酸的清除，抑制肾脏对尿酸的重吸收［34］。与此相对应的是更年期女性患高尿酸血症的几率增加，流行病学研究表明＞50岁的女性高尿酸血症患病率稳步增加［35］。

随年龄的增加痛风患病风险相应增加［26］。但近年来高尿酸血症发病人群逐渐低龄化，造成低龄化的原因一方面是生活方式的改变，摄入嘌呤类食物增加，也许还有未明确的致病危险因素等待揭示。

已有多个研究报道指出不同地区和种族间高尿酸血症的发病率存在差异。与欧洲人比较，美国人、墨西哥人、日本人和中国苗族人中高尿酸血症和痛风的发病率较高［36］。明尼苏达州的蒙赫族人患痛风的几率是非蒙赫族人的两倍［37］。

3.3 生活方式 生活方式的差异对高尿酸血症具有重要的影响。饮酒是造成高尿酸血症的一个重要因素［38］，增加高尿酸血症的发生率。对中国农村人口的调查研究中发现过量饮酒的男性易发高尿酸血症［39］。尤其是啤酒和蒸馏类酒精的饮用对高尿酸血症影响最大。

饮食也是造成高尿酸血症的一个重要因素，西式饮食中的主要成分果糖能够增强核苷酸的代谢进而促进尿酸产生［40］。缓解高尿酸血症的首要方式是改变饮食方式，主要通过减少红肉、糖的摄取，多食用蔬菜、维生素C和黄酮类食物。

4 高尿酸血症的最新研究进展

高尿酸血症作为基因和环境共同影响的疾病可能与表观遗传学存在某些联系。最新的研究表明表观遗传学也能够影响高尿酸血症的发生。ABCG2基因启动子能够发生甲基化，肾脏中ABCG2基因表观沉默［41］。这仅是表观遗传影响尿酸水平的一个方面，更加全面的表观遗传学机制需要研究者进行更深入的探索。炎症反应也能影响高尿酸血症的发生，主要炎症通路的NF-κB能够与ABCG2启动子结合调控其转录［42］，进而影响尿酸水平。

除了高尿酸血症发生和发展机制的研究，寻找有效的干预方式也是研究的关键。仅通过改变饮食方式无法达到完全缓解高尿酸血症的效果。目前对高尿酸血症的研究主要聚焦在参与尿酸合成和排泄的多个重要基因为目标的靶向药物开发。通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸的吸收、靶向URAT1抑制尿酸的重吸收及通过尿酸酶促进尿酸的代谢循环等方法开发的药物治疗已成为如今缓解高尿酸血症的有效措施［43］。以ABCG22为靶点纠正尿酸水平的方法已取得一定成果，SIRT1能够减少血液中的尿酸水平，SIRT1的激动剂白藜芦醇能够通过调控ABCG2表达抑制高尿酸血症［44］。2017年的一项研究表明，治疗高尿酸血症和痛风的药物首选是XO的抑制剂，比如别嘌呤醇和羟嘌呤醇等［45］。

高尿酸血症是一个复杂的过程，更加深入了解其致病因素和机制对于寻找有效治疗方法具有重要的指导意义。对高尿酸发生机制研究，寻找积极、安全、有效的缓解高尿酸血症的方式是治疗高尿酸血症及其一系列并发症的正确方向。